[发明专利]利用EGFR抗体细胞毒性剂缀合物治疗抗EGFR疗法的肿瘤的方法无效

专利信息
申请号: 201280056769.4 申请日: 2012-11-21
公开(公告)号: CN104066481A 公开(公告)日: 2014-09-24
发明(设计)人: 尤利娅托·塞蒂亚迪;彼得·U·帕克;托马斯·齐腾登 申请(专利权)人: 伊缪诺金公司
主分类号: A61P35/00 分类号: A61P35/00;A61K38/00;A61K39/00;A61K39/395
代理公司: 上海胜康律师事务所 31263 代理人: 李献忠
地址: 美国马*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 利用 egfr 抗体 细胞 毒性 剂缀合物 治疗 疗法 肿瘤 方法
【说明书】:

发明描述

发明领域

本发明涉及EGFR抗体免疫缀合物在抑制已发生EGFR抗性机制的肿瘤细胞的生长中是有效的鉴定。

发明背景

表皮生长因子受体(EGFR;ErbB-1;HER1)是细胞外蛋白质配体的表皮生长因子(EGF)家族的细胞表面受体(Herbst RS.Int J Radiat Oncol Bio Phys59:21(2004))。EGFR是受体的ErbB家族的成员,是4个密切相关的受体酪氨酸激酶:EGFR、HER2/c-neu(ErbB2)、HER3(ErbB-3)和HER4(ErbB-4)的亚家族。EGFR活化通过其特异性配体例如表皮生长因子(EGF)和转化生长因子-α(TGFα)的结合触发。当配体结合时,EGFR经历从无活性的单体形式至活性同二聚体的转化。此外,EGFR可与ErbB受体家族的另一个成员例如HER2和HER3配对,以产生活性异二聚体。EGFR二聚化刺激其固有细胞内蛋白酪氨酸激酶活性,所述活性导致存在于羧基端中的几个酪氨酸残基的自身磷酸化(Downward J.等人,Nature311:483(1984))。自身磷酸化随后引发下游信号转导级联,主要地MAPK、Akt和JNK途径,从而导致DNA合成和细胞增殖。

EGFR是重要的癌基因。导致组成型活化的EGFR过表达和突变与许多癌症(包括肺癌、结直肠癌、头颈癌和多形性胶质母细胞瘤)相关(Zhang H.等人,J Clin Invest117:2051(2007))。该发现导致针对EGFR的抗癌治疗剂的开发。两种小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)埃罗替尼(Tarceva)和吉非替尼(Iressa)已被批准用于非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。此外,两种抗EGFR拮抗性单克隆抗体西妥昔单抗(艾比特思)和帕尼单抗(Vectibix)已被批准用于头颈鳞状细胞癌(SCCHN)和结直肠癌(CRC)。

两种EGFR激酶抑制剂埃罗替尼和吉非替尼例外地作为拥有具有L858R和/或外显子19缺失EGFR突变的腺癌组织学的NSCLC的单一试剂疗法是有效的(Lynch TJ等人,N Engl J Med350:2129(2004),Paez JG.等人Science304:1497(2004))。具有这些敏感化EGFR突变的患者对于这些EGFR激酶抑制剂显示~70%的反应率,这超过对于常规化学疗法的反应率。然而,尽管存在显著的初始反应,但这些癌症最终发展抗激酶抑制剂的抗性。一般而言,抗EGFR疗法的抗性机制可分成3个主要种类:(1)EGFR突变例如EGFRvIII和T790M突变,(2)导致EGFR下游途径活化的突变例如PIK3CA、RAS和PTEN的突变,和(3)补偿途径例如MET和IGF1R途径的活化。抗EGFR靶向疗法的抗性的各种机制的发现对下一代EGFR疗法提出新的挑战。

两种EGFR拮抗性抗体西妥昔单抗和帕尼单抗通过配体结合的阻断抑制EGFR信号转导(Gill等人,J Biol Chem,259:7755-7760(1984),Goldstein等人,Clin Cancer Res,1:1311-1318(1995),Prewett等人,Clin Cancer Res,4:2957-2966(1998))。西妥昔单抗治疗改善了对化学疗法不起反应的结直肠癌患者的总体存活率和无进展存活率,并且保持了其生活质量。然而,西妥昔单抗治疗对于具有在密码子12和13中频繁发现的KRAS突变的结直肠癌患者无临床益处(Karapetis C等人,N Engl J Med359:1757(2008))。类似地,在SCCHN中,EGFR抗体在具有EGFR的外显子2-7缺失突变(EGFRvIII)的癌症中不太有效(Sok J.等人Clin Cancer Res12:5064(2006))。因此,存在对于可克服抗EGFR靶向疗法的抗性的常见机制的新型癌症治疗的需要。

发明概述

本发明涉及EGFR抗体免疫缀合物在抑制对抗-EGFR疗法具有抗性的肿瘤细胞的生长中是有效的鉴定。在特定实施方案中,EGFR抗体免疫缀合物在抑制也具有间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂抗性的肿瘤细胞的生长中是有效的。

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