[发明专利]制备1-酰基-4-苯基磺酰基脯氨酰胺衍生物的方法及新中间体

说明书

本发明涉及一种用于制备式I的脯氨酸衍生物的方法

其中，

R¹选自C_1-7-烷基或选自

其中R⁴选自C_1-7-烷基、卤素-C_1-7-烷基或选自任选地被卤素取代的苯基；

R²选自卤素或卤素-C_1-7-烷基；并且

R³选自氢、卤素、卤素-C_1-7-烷基、C_1-7-烷氧基、卤素-C_1-7-烷氧基或选自含有一个或两个氮原子的5或6元杂环，所述环任选地被C_1-7-烷基或卤素取代。

式I的脯氨酸衍生物是半胱氨酸蛋白酶组织蛋白酶S(Cathepsin S)的优先抑制剂并且因此可用于治疗代谢疾病如糖尿病、动脉粥样硬化、腹主动脉瘤、外周动脉病和糖尿病肾病(PCT公开WO 2010/121918)。

本发明的目标是提供一种用于制备式I的化合物的可放大方法。

该目标可以用本发明的方法获得，所述方法包括以下步骤：

a)将式II的醇

其中R¹具有与上面相同的含义，

转化为式III的磺酸酯

其中R¹具有与上面相同的含义并且R⁵是C_1-7-烷基、卤素-C_1-7-烷基或任选地被C_1-7-烷基、硝基或溴取代的苯基；

b)使式III的磺酸酯与式IV的硫代化合物反应

其中R²和R³与上面给出的相同并且R⁶是氢或保护基，

以形成式V的硫醚

其中R¹、R²和R³与上面给出的相同，并且

c)将式V的硫醚氧化以形成式I的脯氨酸衍生物，其中R¹、R²和R³与上面给出的相同。

给出以下定义以示例并定义用于在本文描述本发明的多个术语的含义和范围。

术语“C_1-7-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指一至七个碳原子，特别地一至四个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基团。该术语进一步示例为如下基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基和它们的同分异构体。

术语“C_1-9-烷基”，单独地或与其他基团组合，是指一至九个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基团，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、环戊基、己基、环己基、庚基、辛基、壬基和它们的同分异构体。

术语“卤素-C_1-7-烷基”是指卤素取代的C_1-7-烷基基团，其中卤素具有如下面给出的含义。特别的“卤素-C_1-7-烷基”基团是氟化的C_1-7-烷基基团如CF₃、CH₂CF₃、CH(CF₃)₂、CH(CH₃)(CF₃)、C₄F₉，但更特别的是CF₃。

术语“C_1-7-烷氧基”是指连接至氧原子的一至七个碳原子，优选1至4个碳原子的支链的或直链的单价饱和脂族烃基团。“烷氧基”的实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基。特别地使用的是在本文具体示例的烷氧基。