[发明专利]疏水性喜树碱衍生物的药物组合物

说明书

本发明提供一种药物组合物，其包含至少一种疏水性喜树碱衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐与聚乙二醇(PEG)结合磷脂。还提供一种通过给予本发明的所述药物组合物抑制有需要的个体中的癌细胞的方法。

相关申请案的交叉参考

本申请案主张2011年11月3日提交的美国申请案第61/555,084号的权益，其全部揭示内容皆以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及包含一种或一种以上疏水性喜树碱衍生物的药物组合物和其用于抑制或压制癌细胞生长的方法。

背景技术

喜树碱((S)-4-乙基-4-羟基-1H-吡喃并-[3'4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮))(“CPT”)与其衍生物被称为具有广谱抗癌活性的强力拓扑异构酶I抑制剂。但是，此类化合物的水溶性低、生物可用性和储存稳定性小。另外，这些化合物具有如骨髓压制的严重不利反应，其可导致贫血症、嗜中性白血球减少症和/或血小板减少症。因此，CPT与其衍生物的临床应用受到限制。

考虑到以上所概述的不足，需要提供药物溶解度改良、存放期与稳定性延长并且副作用减小的CPT与其衍生物的药物组合物。

发明内容

本发明是针对一种药物组合物，其包含至少一种CPT衍生物或所述CPT衍生物的药学上可接受的盐和聚乙二醇(PEG)结合磷脂，其中摩尔比(磷脂:CPT)超过约0.45:1。CPT衍生物或所述衍生物的药学上可接受的盐与PEG结合磷脂形成胶束，其中PEG部分的分子量在约1,000到约20,000道尔顿的范围内。

本发明也针对于在有需要的个体中抑制癌细胞的方法，所述方法包含向个体给予有效量的如本文所述的药物组合物。

附图说明

随附图式被包括在内以提供对本发明的进一步理解，并且并入本说明书中以及构成本说明书的一部分，其阐明本发明的实施例并且与说明书一起用来解释本发明的原理。在图式中：

图1展示CM315组合物的尺寸分布。

图2展示CM316组合物的尺寸分布。

图3展示游离的TLC388HCl、拓朴替康(Topotecan)和对人造血祖细胞的毒性作用。

具体实施方式

定义

如上文和贯穿本发明所采用，除非另外指示，否则应理解以下术语具有以下含义。

如本文所用，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个(a/an)”与“所述”包括复数个提及物。

如本文所用，除非另外说明，否则当术语“约”提及如量、持续时间等等时，意指涵盖与指定值相比±10％、优选地±5％、更优选地±1％并且甚至更优选地±0.1％的变化，只要此类变化适于CPT衍生物的剂量即可。如本文所用，除非另外说明，否则当术语“约”提及范围时，意指涵盖在与指定值相比±10％范围差异内的变化，所述范围差异优选地是±5％、更优选地是±1％并且甚至更优选地是±0.1％，只要所述变化是适当的即可。

“胶束”通常被定义为球形容器，其包含限定封闭隔室的单个单层。一般来说，如表面活性剂与脂肪酸的两性分子在极性溶剂中自发地形成胶束结构。胶束通常具有球形，大小在纳米范围内。胶束的形成是通过使系统中的自由能因为疏水性片段自水性环境移去并且与水分子重新建立氢键网状结构而减小来驱动。在胶束中，存在极性两性分子的排列，其中结构的亲水性部分(也就是头部)形成外表面并且疏水性部分(也就是尾部)远离介质存在于内部。胶束不具有双层结构并且不认为是囊泡或脂质体。当本发明的化合物与胶束缔合时，其在隔室中与胶束膜结合或与胶束的外表面结合。