[发明专利]用于治疗退行性视网膜病况的组合物和方法

说明书

本发明涉及用于治疗退行性视网膜病况的组合物和方法。

具体地，本发明涉及用于治疗包括玻璃疣和过敏毒素诱导的脉络膜新生血管形成的退行性视网膜病况的组合物和方法，以及涉及指导选择的基因产物(包括炎症介质、NLRP3-炎性小体的组分或底物)的表达的基因递送载体的用途，所述基因产物适合用于治疗或预防包括玻璃疣和过敏毒素诱导的脉络膜新生血管形成的退行性视网膜病况，包括病理地诱导的CNV。优选地，包括玻璃疣和过敏毒素诱导的脉络膜新生血管形成的退行性视网膜病况是年龄相关黄斑变性。

在发达国家，年龄相关黄斑变性(AMD)是老年个体中法定盲的最普遍的原因。AMD是进行性疾病，特征在于局灶性细胞外沉着物在黄斑中视网膜色素上皮(RPE)下的布鲁赫膜上的积聚，其在眼科检查中被公认为玻璃疣。玻璃疣积聚是干性和湿性AMD的共同主要病理标志物。玻璃疣在黄斑中的存在、沉着物的密度和被该材料覆盖的面积代表AMD疾病过程的早期阶段。具有玻璃疣的个体被认为处于进展至AMD的末期致盲形式(blinding form)的风险中。地图状委缩(GA)，AMD的萎缩“干性”形式的末期，在中央凹下的RPE的局灶性变性后以视力丧失告终。在无RPE的情况下，中央凹锥形光感受器变性，引起中央视网膜失明。脉络膜新生血管形成(CNV)表征了AMD的渗出性“湿性”形式的末期，新血管突破出血的布鲁赫膜/RPE，从而在RPE与中央凹光感受器之间引起血块形成，从而导致立即失明。

疾病AMD是在分类上是多因素的，牵涉环境和遗传因素。与疾病易感性相关的序列变体现已被表征为数目不断增加的免疫调节的基因。眼表面上补体的活化被认为在早期疾病过程中起着主要作用，从而导致玻璃疣沉着。然而，在AMD受试者的眼中观察到的炎症反应的起始中所涉及的机制仍不清楚。

玻璃疣沉着物在本质上是天然的细胞外颗粒蛋白质聚集体，特征在于由含NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3(NLRP3)介导的无菌炎症反应的已知激活物。NLRP3用作“危险”信号例如ATP、尿酸晶体、淀粉样蛋白样结构和线粒体功能障碍的受体，其活化包含NLRP3的炎性小体，包含半胱天冬酶募集结构域(ASC)和半胱天冬酶前体-1并且导致IL-1β前体和IL-18前体裂解成它们的成熟促炎性形式的细胞凋亡相关斑点样结构域。此外，过量玻璃疣的积聚可破坏邻近的RPE细胞，所述细胞随后通过坏死(一个现在已知活化NLRP3炎性小体的细胞过程)死亡。

目前基于抗体的疗法通过抑制VEGF的生物活性来靶向AMD的晚期形式。然而，这些单克隆抗体(和)的直接和定期眼内注射具有视网膜脱离、出血和感染的危险。对于干性黄斑变性还没有FDA批准的治疗，尽管少数治疗现在处于临床试验中。因此，新型AMD疗法的产生在商业上是重要的。

从临床角度来看，虽然炎症过程很久以来与AMD病理和疾病发展相关，但我们认为在湿性AMD的情况下视网膜的炎症的全局性抑制可能不是可靠疗法。通过借力给我们的观察，英利昔单抗在具有湿性AMD的个体中的最近的临床试验的结果显示在超过50％的这些受试者中，症状极大地恶化。

IL-18是具有众多功能的分子，所述功能中有许多取决于IL-18被释放至其中的环境是彼此二元对立的。对于IL-18在调控血管生成或血管生长中的作用，情况就是这样。例如，已显示IL-18在类风湿关节炎的模型中具有促血管生成作用(Park等人，2001，Evidence of IL-18as a novel angiogenic mediator.Journal of Immunology167：1644-1653)，然而已显示其在疱疹性角膜基质炎中是抗血管生成的(Kim B等人，2006，Application of plasmid DNA encoding IL-18diminishes development of herpetic stromal keratitis by antiangiogenic effects.Journal of Immunology175：509-516)。IL-18作为血管生成剂的作用相对其作为抗血管生成剂的作用之间的差异的原因仍然不清楚，但部分受所牵涉的特定血管床决定。