[发明专利]高纯度盐酸度洛西汀的制备方法

说明书

发明技术领域

本发明涉及改进的度洛西汀及其药学可接受的盐或衍生物的制备方法，并且具体地涉及基本纯的盐酸度洛西汀的制备方法。

发明背景

度洛西汀是血清素和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂以及治疗精神紊乱的高效抗抑郁剂。在一些国家，度洛西汀还已被许可用于糖尿病性外周神经痛和压力性泌尿失禁的治疗。

盐酸度洛西汀被化学命名为(+)-(S)-氮-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-1-丙胺盐酸盐，且其可以通过如下的化学结构式1所表示。

因其有用的性质，多种制备度洛西汀或其盐的方法已知。现有技术中盐酸度洛西汀的制备方法有着产物收率令人不满意的缺陷。不仅如此，化合物经常包含显著含量的杂质。

EP-B-273658公开了一种广泛应用的度洛西汀或者其加酸盐的制备方法，其展示如方案1。草酸盐形式的关键中间体式4通过以1-氟萘(式3)对3-二甲基-1-(2-噻吩)-1-丙胺(式2)进行氧-芳基化继而成盐制备。中间体式4被进一步进行氮-去甲基化和成盐以制备度洛西汀加酸盐，例如度洛西汀草酸盐及度洛西汀马来酸盐。

方案1

众所周知，在氧-芳基化反应中可能发生差向异构作用，其导致形成显著量的无用的(R)型对映异构体。

使用二甲氨基醇作为起始原料，需要一个去甲基步骤，其是一个可能损害方法总收率的附加步骤。

本发明涉及直接通过以1-氟萘对(S)-(+)-甲基-3(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺(式5)(一甲基氨基醇)进行芳基化制备度洛西汀的方法。

方案2

在Tetrahedron asymmetry2005年16期第1873页中，相同的路线被描述，其中，氢化钠被用作芳基化反应中的碱，使用二甲基砜(DMSO)或N，N-二甲基乙酰胺(DMA)做溶剂。

从US7538232可知，在芳基化反应中使用氢氧化钾代替氢化钠做碱，并且以二甲基砜(DMSO)和甲苯或甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚或四甘醇二甲醚作为溶剂体系。在所述文件中，其声明使用KOH和所述溶剂是为了避免使用NaH和DMSO造成的产物的外消旋化。该方法需要苛刻的反应条件，尤其是芳基化反应的温度大约为85℃，由于高pH与高温的协同，其不适于大规模生产。

WO-A-2009/074883也公开了使用C_1-6醇盐做碱的相同的路线。在所述文件中，其声明，使用KOH是不利的，因为KOH在所述反应溶剂中不溶，因而该反应可在多相混合物中进行，其导致收率的降低。该方法中使用的溶剂选自极性溶剂例如，DMSO、DMF、DMA、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮、氮-甲基-2-吡咯烷酮及其混合物或非极性有机试剂例如戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯及其混合物。其提及度洛西汀自由碱的收率为72％。其提及所得到的度洛西汀自由碱的对映体过量值为92％，其相应的对映体纯度为96％。虑及可能需要额外的对映体纯化步骤以最终获得高手性纯度的盐酸度洛西汀，这同样是一个缺陷，导致收率上的进一步损失和更高的制造成本。

虽然上述专利中的每一个均为了克服现有技术中的缺陷做出了尝试，对高成本效益且可以大规模生产的盐酸度洛西汀制备方法的需求仍旧存在，其提供了更高的收率与更高的化学和对映体纯度。

发明概述

因此，本发明的一个目标在于提供一种改进的制备度洛西汀或者其药学可接受的盐或者其衍生物的方法，其克服现有技术方法的缺陷，并带来成本高效的工业化生产而不牺牲产物的收率及质量。

本发明的另一个目标在于通过优化分离净化实验(work-up)提供一种改进的度洛西汀或其盐或其衍生物的制备方法，因此提高了该反应的纯度(化学纯度和光学纯度)和收率并最小化外消旋化。

根据本发明的上述目标，给出了制备式一中的盐酸度洛西汀的方法，包含下列步骤：

1.在20-35℃向(S)-3-(甲基氨基)-1-(噻吩-2-基)丙-1-醇的DMSO溶液中加入NaH，反应物料搅拌60-90分钟。

2.加入1-氟萘的DMSO溶液。

3.所得的反应混合物于40-60℃下加热大约30小时，随后冷却至20-30℃，在甲苯中用HCl酸化至pH＝4.0-5.0，并丢弃分离出的有机层。

4.水层用NaOH水溶液在甲苯中进行碱化至pH9.0-9.5。

5.所选的有机层用NaCl洗，并且溶剂通过蒸发去除。