[发明专利]制备卡巴他赛中间体的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年10月11日提交的美国申请序列号US13/271,192的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

联邦资助研发下作出发明的权属声明

不适用

引用“序列表”、表格或以光盘形式提交的计算机程序列表附件

不适用

发明背景

本发明涉及卡巴他赛(cabazitaxel)及其中间体的制备方法。是一种可注射的抗肿瘤药，其活性药物成分(API),卡巴他赛属于紫杉烷大类，并且在化学结构和作用方式上接近抗癌药物紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(docetaxel)。卡巴他赛从提取自紫杉树针叶的10-脱乙酰巴卡亭III(10-DAB)出发经由半合成制备。卡巴他赛的化学名称是(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧-紫杉(tax)-11-烯-2-基苯甲酸酯，卡巴他赛以1：1的丙酮溶剂合物(丙-2酮；如式A所示)的形式投入市场。

卡巴他赛的丙酮溶剂合物为白色至灰白色的粉末，分子式为C₄₅H₅₇NO₁₄.C₃H₆O，含溶剂形式的分子量为每摩尔894.01g(丙酮溶剂合物)，或不含溶剂形式的分子量为每摩尔835.93g。

卡巴他赛是多西他赛的二甲基衍生物(亦称为二甲氧基多西他赛)，其本身是半合成的，原先是由罗纳普朗克公司(Rhone-Poulenc Rorer)研发并经美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗激素难治性前列腺癌。卡巴他赛是微管抑制剂。

Bouchard等人在美国专利号5,847,170中描述了卡巴他赛及其制备方法。上述专利的全部内容通过引用并入本文。在美国专利号5,847,170中提到的方法之一是对10-脱乙酰基巴卡丁III(10-DAB)进行分步甲基化以制备关键中间体4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1β,13α-二羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-11-紫杉烯(taxene)(7,10-二甲基-10-DAB)。然后将中间体7,10-二甲基-10-DAB与受保护的侧链相结合，再将噁唑烷保护基从侧链移除从而得到卡巴他赛。美国专利号5,847,170公开的上述分步甲基化过程示于图1。

但是，上述分步甲基化过程存在如下不足之处：

1)需要对13位的羟基进行保护，这是不经济的，因为需要额外摩尔当量的硅烷化试剂，然后又需要额外摩尔当量的脱硅烷化试剂。

2)利用氢化钠对10位进行碘甲烷修饰从而获得10-甲基-7,13-二TES-10-DAB的产率低。

3)用氟化氢/三乙胺(3HF·NEt₃)去除10-甲基-7,13-二TES-10-DAB的两个甲硅烷基保护基团从而得到10-甲基-10-DAB的产率低。

美国专利号5,847,170中描述的另一方法是图2所示的双MTM醚路线。然而，当10-DAB的7,10-双MTM衍生物是利用Ac₂O/DMSO(普梅雷尔反应)形成时，10-DAB的7,10-双MTM衍生物不能从10-DAB中直接获得，因为这些条件导致13位羟基氧化成相应的酮。此外，7位和10位羟基的二甲基硫代甲基化进行缓慢且产率低。

因此，本领域需要开发制备卡巴他赛及其关键中间体，7,10-二甲基-10-DAB的改进方法。

发明概述

本发明提供制备式(Ⅰ)所示的化合物7,10-二烷基-10-DAB的方法，上述化合物本身是合成卡巴他赛的重要材料。

在本发明的一些实施方式中，上述方法包括用甲硅烷基醚基团对10-DAB的7位羟基进行选择性保护，然后烷基化10位羟基，进而将化合物转化为7,10-二烷基-10-DAB。在另一些实施方式中，7,10-二烷基-10-DAB经过进一步处理得到卡巴他赛。

附图说明

图1显示了美国专利号5,847,170中所公开的10-DAB的分步甲基化。

图2显示了通过美国专利号5,847,170中所公开的双-MTM醚路线合成卡巴他赛。

图3显示了使用本发明的方法进行选择性保护10-DAB的C7羟基。