[发明专利]包括封装在硬胶囊内的片剂的复合制剂

说明书

技术领域

本发明涉及包括封装在硬胶囊内的片剂的复合制剂。

背景技术

药学领域的进步已经改善了生活质量并提高了人类的预期寿命。然而，在治疗患有医学失调的患者时单一药物活性成分的功效具有局限性。因此，常见的是同时或依次给予具有不同作用机制（模式）的多种药物用于协同作用。例如，诸如高血压等这样的慢性心血管疾病的危险因素是众所周知的，但大多数患者由于他们的危险因素管理上的困难而接受药物治疗。由于他们对服药的低顺从性，对他们的治疗也比较困难。在其中一致地和持续地用药似乎不可避免的情况下，建议使用具有不同作用机制的多种药物，以便提供有效的预防和治疗，以及减少潜在的不希望的副作用，这可归因于长期使用单一药物。根据高血压预防、检测、评估和治疗联合国家委员会第七次报告（JNC7），建议在给予单一药物未能有效控制血压的情况下使用具有不同作用机制的多种药物。

然而，给予两种或更多不同药物会降低患者的服药顺从性，给接受持续药物治疗的患者带来很大不便。此外，患者通常不得不随身携带这些单独药物。它也会给患者日常生活带来很大的不便。

为了纠正这些问题，已经提出将多种药物包装在单一包装中的方法。例如，Torrent Pharmaceuticals Ltd（印度）公司已经发布了复合制剂“CVpill”，为包含用于治疗心血管疾病的胶囊和片剂的单一试剂盒。Cvpill是由含有10mg粉末形式的阿托伐他汀、粉末形式的雷米普利和75mg的肠溶包衣的阿司匹林片剂的胶囊，以及含有50mg缓释美托洛尔片剂组成。胶囊和片剂必须每天一次同时服用。但这种由简单试剂盒组成的共同包装产品几乎不能改善患者的服药顺从性，然而这在复合制剂中可能是期望的。因此，对于特定活性成分的“组合药物或复合制剂”的开发研究的需求日益增加。

本文中使用的术语“复合制剂”是指单一单位剂量的两种或更多种不同活性成分或药物的组合，诸如片剂或胶囊。然而，由于以下原因对于特定活性成分的复合制剂的开发有时非常困难。

首先，用于复合制剂的特定活性成分的组合应易于制造。而且，包含活性成分和药学上可接受的赋形剂的组合物应具有适于其施用的大小和重量。然而，开发这种复合制剂并不总是容易的。如果有待使用的药量过多或不足，将很难将组合物的重量调节至合适水平。而且，在用不同条件处理的过程中由于药物的药代动力学和药学性能将会遇到意想不到的问题。

第二，在复合制剂的制备中活性成分之间的化学相互作用会降低药物稳定性。特别地，如果它们的稳定性可能由于它们结合时的化学相互作用而降低，开发针对药物组合具有足够物理化学稳定性的固定组合剂型甚至更加困难。

当制备片剂的复合制剂时，可使用双层或三层压片机将活性成分分离。然而，这种方法不仅需要专门设备，而且由于在这些层的界面处会发生不希望的反应，通过机械方式将每层中的主要成分完全分离也是不可能的。

对于胶囊，常规的硬胶囊是用粉末、颗粒或小粒形式的药物填充。通常地，一般通过单个填充步骤仅将单一活性成分填入硬胶囊。而且，粉末、颗粒或小粒形式的药物的密度低于片剂的密度，因为前者没有经受高压压缩步骤。因此，在有待填入胶囊的粉末、颗粒或小粒形式的药物的数量上存在限制。为了在单个硬胶囊中填入大剂量的主要成分或多于一种的活性成分，必须增加胶囊的大小以适应这种变化。待填入硬胶囊的药物重量与硬胶囊的内部体积特别是胶囊本体的体积成比例。内部体积随硬胶囊大小而变化：No.00（0.95mL）、No.0（0.68mL）、No.1（0.47mL）、No.2（0.37mL）、No.3（0.27mL）和No.4（0.20mL）（见Suheung Capsule主页）。如果胶囊的大小变得过大以容纳大量的药物，它可能会导致吞咽困难，例如，吞咽障碍。特别地，具有No.00（胶囊帽直径8.5mm以及胶囊长度23.3mm）和No.0（胶囊帽直径7.6mm以及胶囊长度21.7mm）的大尺寸胶囊会导致老年人或儿童难以吞咽它们。由于它们的大尺寸携带它们也不太方便。

因此，本发明人尽力解决复合制剂的缺点并开发了包括封装在硬胶囊内的片剂并具有符合胶囊本体形状的复合制剂。

发明内容

本发明的一个目的是提供具有良好存储稳定性和溶解速率的复合制剂，它具有适当尺寸以便服用，并在胶囊内具有高填充率。

根据本发明的一个目的，提供了包括具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间的胶囊，以及置于胶囊内的片剂的硬胶囊复合制剂，其中片剂的形状符合胶囊内部空间。