[发明专利]基于固体分散物的配制物

说明书

 

本发明涉及配制物，所述配制物包含活性剂及药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的固体分散物产物，所述活性剂具有至少一个氢键供体部分或质子供体部分，以及制备此类配制物的方法。

药物科学家日益面对递送水难溶性药物的挑战。为应对这个挑战，已经尝试在医药配制物中使用无定形固体代替晶体。无定形固体是优选的物理形式，因为它们在与液体介质(例如胃液)接触时与结晶固体相比更快速地溶解。易于溶解可至少部分归因于以下事实：溶解无定形药物所需的能量少于溶解结晶或微结晶固体相所需的能量。

必须预作安排以便稳定无定形药物并且抵抗其经历物理及化学变化的倾向。一种稳定药物的无定形状态的方式涉及形成药物于聚合基质中的固溶体。

已经报导，水溶性或水分散性聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物能够与药物形成固体分散物，参见WO 2007/051743及WO 2009/013202。此类接枝共聚物形成可容易地与液体或固体活性剂混合并且通过熔融挤出进行处理的可流动粉末。具体地，聚乙烯基己内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(乙二醇)接枝共聚物已经显示出色的可挤出性及易处理性。聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物可提供透明且清澈的固体分散物产物，此类产物是稳定的并且抵抗其中所分散的活性剂再结晶。而且，在许多情况下，此类接枝共聚物可提高难溶性药物在用于固体分散物中时的溶解度及生物利用度。

然而，本发明人已经观察到，聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物与某些活性剂形成在水性介质中仅具有低分散性的固体分散物，低分散性会损害所分散的活性剂的释放及生物利用性。这尤其适用于具有氢键供体部分或质子供体部分的活性剂。认为，聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物作为氢键受体而与所分散的活性剂形成强的氢键。

本发明的主要目的是提供具有氢键供体部分或质子供体部分的活性剂从其与聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物的固体分散物产物的所需释放性质。

令人惊奇地，现在已经发现，这个问题可通过向固体分散物产物中纳入pH调节剂来解决。

因此，本发明提供包含固体分散物产物的配制物，所述固体分散物产物包含以下物质：

(a) 具有氢键供体部分及质子供体部分中的至少一者的活性剂，

(b) 药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物，及

(c) 医药上可接受的pH调节剂。

本发明进一步提供产生如本文所述的配制物的方法，其中，使具有至少一个氢键供体部分或质子供体部分的活性剂、药学上可接受的pH调节剂及药学上可接受的聚乙烯基内酰胺聚乙酸乙烯酯聚(亚烷基二醇)接枝共聚物充分掺和。

如本文中所使用，术语“药学上可接受的”是指当将包含其的本发明配制物以医学或美容治疗或医学预防所需要的量或通过服用最高推荐摄入量的包含本发明配制物的营养产品而吸收的量给药时不会造成剧烈毒性的化合物。便利地，本发明配制物的所有组分都是药学上可接受的。

如本文中所使用，术语“pH调节剂”是指当溶解在水中时能够产生碱性(“碱性pH调节剂”)或酸性(“酸性pH调节剂”)环境的化合物。

如本文中所使用，术语“氢键供体部分”是指包含连接到相对负电性原子(例如氧原子或氮原子)的氢原子并且在碱性水溶液中不解离(释放质子)的部分。

示例性氢键供体部分选自伯氨基、仲氨基、羟基、氨甲酰基、硫代氨甲酰基、氨磺酰基、氨亚磺酰基(sulfinamoyl)及脲基。

如本文中所使用，术语“质子供体部分”是指包含酸性氢原子并且能够在碱性水溶液中解离而释放质子的部分。优选地，用于本发明的活性剂的质子供体部分具有3.0到5.5、例如4.0到5.0的pKa值。

质子供体部分可为有机酸部分，其中，酸性氢结合到例如氧或氮等杂原子。此类质子供体部分的实例包括羧基、磺基及亚磺基；羧基是尤其优选的。

或者，质子供体部分可为CH-酸性部分。CH-酸性部分中的酸性氢原子结合到与强吸电子基团相邻(即，在α位)的碳原子，此类强吸电子基团是例如羰基(例如，在酯、酮或醛中)、磺酰基、氰基、三氟甲基或硝基，它施加诱导效应而使α-碳原子与由此酸性氢原子之间的键极化。CH-酸性部分包括去质子化时形成共振稳定的阴离子的部分。

在优选的实施方案中，活性剂具有至少一个羧基或CH-酸性部分。

在本发明的一个实施方案中，活性剂是非离子化合物。