[发明专利]用于制备JAK抑制剂的方法和中间体

说明书

本申请要求在2011年9月7日提交的美国临时申请61/531,896的优先权，所述临时申请以引用的方式整体并入本文。

技术领域

本发明涉及用于制备适用于治疗与詹纳斯激酶(JAK)的活性相关的疾病(包括炎症性病症、自身免疫性病症、癌症和其它疾病)的{1-{1-[3-氟-2-(三氟甲基)异烟酰基]哌啶-4-基}-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基}乙腈的方法和中间体。

背景

蛋白激酶(PK)调控不同生物过程，尤其包括细胞生长、存活、分化、器官形成、形态发生、新血管形成、组织修复和再生。蛋白激酶还在许多人类疾病(包括癌症)中起特别作用。细胞因子、低分子量多肽或醣蛋白调控宿主对败血症的炎症性反应中涉及的许多途径。细胞因子影响细胞分化、增殖和活化，并且可以调节促炎症性反应和抗炎症性反应以允许宿主对病原体做出适当反应。广泛范围的细胞因子的信号传导涉及蛋白酪氨酸激酶的詹纳斯激酶家族(JAK)以及信号转导和转录活化因子(Signal Transducers and Activators of Transcription；STAT)。存在四种已知哺乳动物的JAK：JAK1(詹纳斯激酶-1)、JAK2、JAK3(也称为白细胞詹纳斯激酶；JAKL；和L-JAK)和TYK2(蛋白-酪氨酸激酶2)。

细胞因子刺激的免疫和炎症性反应有助于疾病的发病机制：如重度联合免疫缺陷(SCID)的病理学起因于免疫系统受遏制，而活性过高或不当的免疫/炎症性反应有助于自身免疫性疾病(例如哮喘、全身性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus)、甲状腺炎、心肌炎)以及如硬皮病和骨关节炎的疾病的病理学(Ortmann,R.A.,T.Cheng等(2000)Arthritis Res2(1):16-32)。

JAK的表达缺陷与许多疾病病况相关。例如，Jak1-/-小鼠在出生时矮小、无法照料并且在围产期死亡(Rodig,S.J.,M.A.Meraz等(1998)Cell93(3):373-83)。Jak2-/-小鼠胚胎贫血并且由于不存在决定性的红细胞生成而在交配后约第12.5天死亡。

据信JAK/STAT途径并且具体来说所有四种JAK在哮喘反应、慢性阻塞性肺病、支气管炎和下呼吸道的其它相关炎症性疾病的发病机制中起作用。已发现通过JAK传导信号的多种细胞因子与上呼吸道的炎症性疾病/病状(如影响鼻和窦的那些(例如鼻炎和窦炎))相关联，无论其是否为典型过敏性反应。也已发现JAK/STAT途径牵涉到眼部的炎症性疾病/病状和慢性过敏性反应。

癌症中JAK/STAT的活化可由于细胞因子刺激(例如IL-6或GM-CSF)或内源性JAK信号传导遏制物(如SOCS(细胞因子信号传导遏制物)或PIAS(活化STAT蛋白抑制剂))的减少而发生(Boudny,V.和Kovarik,J.,Neoplasm.49:349-355,2002)。STAT信号传导以及JAK下游的其它途径(例如Akt)的活化已与许多癌症类型中的不良预后相关联(Bowman,T.等Oncogene19:2474-2488,2000)。通过JAK/STAT传导信号的循环细胞因子的水平升高在恶病质(cachexia)和/或慢性疲劳中起病因性作用。因此，JAK抑制可因延及潜在抗肿瘤活性以外的原因而有益于癌症患者。

JAK2酪氨酸激酶可以有益于患有骨髓增生性病症的患者，所述病症例如真性红细胞增多症(polycythemia vera，PV)、特发性血小板增多症(essential thrombocythemia，ET)、伴有骨髓纤维化的骨髓化生(myeloid metaplasia with myelofibrosis，MMM)(Levin等,Cancer Cell,第7卷,2005:387-397)。抑制JAK2V617F激酶会减少造血细胞的增殖，表明JAK2为用于在患有PV、ET和MMM的患者中进行药理学抑制的潜在目标。

抑制JAK可有益于罹患皮肤免疫病症(如牛皮癣和皮肤致敏)的患者。据信除各种趋化因子和生长因子之外，牛皮癣的维持还取决于许多炎症性细胞因子(JCI,113:1664-1675)，其中许多炎症性细胞因子通过JAK传导信号(Adv Pharmacol.2000;47:113-74)。