[发明专利]用于制备JAK抑制剂的方法和中间体

权利要求书

1.一种方法，其包括使式III化合物：

或其盐与式IV化合物：

在还原剂存在下反应以形成式II化合物：

或其盐，其前提条件为所述还原剂不是氰基硼氘化钠；其中P¹为保护基。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述保护基为-CH₂OCH₂CH₂Si(CH₃)₃。

3.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述还原剂选自氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。

4.如权利要求1至2中任一项所述的方法，其中所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。

5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述式II化合物、所述式III化合物和所述式IV化合物各自为游离碱。

6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其进一步包括使式II化合物或其所述盐脱保护以形成式I化合物：

或其盐。

7.如权利要求6所述的方法，其中所述脱保护包括用三氟化硼醚合物处理，随后用氢氧化铵水溶液处理。

8.如权利要求6至7中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括使所述式I化合物与己二酸反应以形成己二酸盐。

9.如权利要求6至8中任一项所述的方法，其中所述式I化合物、所述式II化合物、所述式III化合物和所述式IV化合物各自为游离碱。

10.如权利要求6至7中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括：

(a)在回流下在甲醇中加热所述式I化合物以形成混合物；

(b)在(a)之后，向所述混合物中添加甲基异丁基酮；

(c)在(b)之后，通过在40℃至50℃的内部温度下蒸馏来移除一部分溶剂以形成浓缩混合物；

(d)在(c)之后，向所述浓缩混合物中添加甲醇以形成稀释混合物；

(e)在(d)之后，在回流下加热所述稀释混合物以形成混合物；

(f)在(e)之后，向所述混合物中添加甲基异丁基酮；

(g)在(f)之后，通过在40℃至50℃的内部温度下蒸馏来移除一部分溶剂以形成浓缩混合物；

(h)在(g)之后，向所述浓缩混合物中添加己二酸和甲醇；

(i)在(h)之后，在回流下加热所述混合物；以及

(j)在(i)之后，通过在40℃至50℃的内部温度下蒸馏来移除一部分溶剂以形成浓缩混合物；

(k)在(j)之后，向所述混合物中添加庚烷；以及

(l)在(k)之后，在室温下搅拌所述混合物以形成所述式I化合物的所述己二酸盐。

11.如权利要求6至10中任一项所述的方法，其中所述式IV化合物或其盐通过包括使式V化合物：

或其盐脱保护的方法产生。

12.如权利要求11所述的方法，其中所述脱保护包括与酸的水溶液反应。

13.如权利要求12所述的方法，其中所述酸为盐酸。

14.如权利要求11至13中任一项所述的方法，其中所述式I化合物、所述式II化合物、所述式III化合物、所述式IV化合物和所述式V化合物各自为游离碱。

15.如权利要求11至14中任一项所述的方法，其中所述式V化合物或其盐通过包括使式VI化合物：

与式VII化合物：

在偶联剂存在下反应的方法产生。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述偶联剂为六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-膦(BOP)。

17.一种制备式IV化合物：

或其盐的方法，其包括使式V化合物：

或其盐脱保护以形成式IV化合物或其所述盐。