[发明专利]有机化合物用于治疗努南综合征的用途

说明书

本发明涉及本文所定义式(I)的MEK抑制剂化合物或其药学可接受盐用于制备治疗努南综合征的药物的用途，一种治疗有努南综合征的，特别是人，温血动物的方法，所述方法包括向所述动物给予治疗有效量的本文所定义式(I)的MEK抑制剂化合物、或其药学可接受盐；以及涉及药物组合物和商业包装，其含有式(I)化合物或其药学可接受盐，以及含有治疗努南综合征说明的包装说明书或其他标签。

术语“努南综合征”（Noonan Syndrome）也称为特纳样综合征，如本文所用，其是一种阻止多个身体部位正常发育的遗传病类型，首先由J.A.Noonan和D.A.Ehmke在1963年描述。努南综合征表征为身材矮小、先天性心脏缺损（肺动脉狭窄）、肥厚型心肌病、发育迟滞、胸部畸形、凝血受损、和/或特征性面部形貌特征，包括但不限于宽颈或蹼状颈、眼距宽和/或低位耳。（参见例如Allanson,Journal of Medical Genetics,1987,24:9-13;Noonan J.A.和Ehmke D.A.J.Pediatr.,1963,63:468-70.）

努南综合征是新生儿肥厚性心肌病的最常见病因，患病率为1000-2500例活产中有1个。已鉴定Ras-Raf-Mek-Erk通路中的遗传缺陷（MEK、KRAS、PTPN11、RAF1、SOS1基因）导致努南综合征。约20%的努南综合征患者有肥厚性心肌病。在一个自然病史研究中，12年后续随访期间有约40%的努南综合征HCM患者死亡或需要进行心脏手术（Shaw等,Arch.Dis.Child,2007,92:128-132）。有肥厚性心肌病的努南综合征患者中，MEK上游或之内的基因突变导致MEK和ERK活化下降。用抗高血压药的随机对照试验显示，左心室肥大（LVH）的逆转与更佳的心血管发病率和死亡率结果相关联。然而，就医疗治疗选择有限（主要为缓解症状）的努南综合征患者而言，重要的医疗需求仍未得到满足，提高患者存活率的大医疗需求仍然未满足。

本文所定义式(I)的化合物是丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（MEK）的有效和高选择性的抑制剂。MEK是RAS/RAF/MEK/ERK通路中的主要蛋白，其信号针对细胞增殖和存活。式(I)的化合物具有针对MEK1和MEK2蛋白的有效抑制活性并靶向参与心肌细胞生长调节的RAS/RAF/MEK/ERK通路。

已发现本文所定义式(I)的化合物对治疗努南综合征有用。

因此，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受盐用于制备治疗努南综合征的药物的用途。

一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学可接受盐用于治疗努南综合征的用途。

在此方面的一个实施方式中，努南综合征是一种遗传发育障碍，表征为身材矮小、先天性心脏缺损（肺动脉狭窄）、肥厚型心肌病、发育迟滞、胸部畸形、凝血受损、和特征性面部形貌特征，包括但不限于宽颈或蹼状颈、眼距宽和/或低位耳。

在此方面的另一个实施方式中，所述式(I)的化合物用于治疗需要其的患有努南综合征的温血动物。

在一个实施方式中，所述温血动物是人。

特别感兴趣的本发明所用MEK抑制剂化合物是由式(I)描述的烷基化苯并咪唑衍生化合物：

式(I)的化合物是6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟乙氧基)-酰胺（化合物A）。式(I)的化合物描述于PCT申请号WO03/077914，所述申请通过引用全文纳入本文，并且其制备方法描述于例如其中的实施例18。已显示式(I)的化合物是有效的MEK抑制剂。（参见例如PCT申请号WO03/077914，第37页。）此外，在一个分离酶试验中，化合物6-(4-溴-2-氟苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(2-羟乙氧基)-酰胺（化合物A）抑制MEK1，50%抑制（IC₅₀）值为12纳摩尔（nM）。