[发明专利]MAD2L2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途

说明书

本发明涉及MAD2L2在用新pan-CDK抑制剂治疗乳腺肿瘤中作为分类标志物的用途。

真核细胞分裂周期通过经由一系列协调的和受控的事件确保基因组的复制及其向子细胞分配。细胞周期分为4个连续阶段：G1期表示DNA复制之前的时间，其中细胞生长。在S期中，细胞复制其DNA，在G2期中，其准备进入有丝分裂。在有丝分裂(M期)期间，复制的DNA分离并进行细胞分裂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)驱动细胞通过细胞周期，细胞周期蛋白依赖性激酶为丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其成员需要结合细胞周期蛋白(Cyc)作为调节亚基用于它们的激活。在细胞周期的不同阶段活化不同的CDK/Cyc对。对于细胞周期的基本功能而言重要的CDK/Cyc对是例如CDK4(6)/CycD、CDK2/CycE、CDK2/CycA、CDK1/CycA和CDK1/CycB。因此，例如，CDK4(6)/CycD和CDK2/CycE复合物的活性驱动细胞进入细胞周期并通过“限制点”，这标志着细胞独立于用于启动的细胞分裂结束的其它生长信号。

许多控制机制确保细胞分裂阶段的有序进行以及复制的遗传物质正确分裂至子细胞。特别地，CDK的活性受抑制蛋白(如p21、p16或p27)的影响，并且细胞周期蛋白的表达和降解受到调控。在细胞分裂周期的有丝分裂期期间，纺锤体组装检查点的蛋白质确保纺锤体装置正确粘附至复制的染色体以及将染色体正确分配至子细胞。纺锤体组装检查点的必需蛋白为MAD1、MAD2、BUB1、BUBR1、TTK(Mps-1)和cdc20。在人细胞中，有两种MAD2蛋白的亚型(MAD2L1和MAD2L2(MAD2B))。

细胞周期蛋白E的失调表达和细胞周期蛋白E片段的出现导致CDK2/CycE复合物的过度激活和细胞分裂周期的刺激，这得到以下假设：具有肿瘤细胞周期蛋白E过量表达的患者更可能受益于CDK2靶向疗法(Hunt,K.K.,Keyomarsi,K.,Sem.Cancer Biol.15,319,2005)。

Rimkus等人(Int.J.Cancer120,207,2006)描述了在所检测的118个人结肠癌样品中的25个(21%)中至少升高3倍的MAD2L2表达。升高的MAD2L2表达与患者减少的存活时间相关。

虽然CDK抑制剂已临床开发多于10年，但是到目前为止，尚未记载能够预测患者对用CDK抑制剂治疗的响应的生物标志物。这样的分类标志物能够对那些更可能会受益于CDK抑制剂疗法的患者进行靶向治疗。此外，分类标志物增加临床研究成功的可能性。

WO2010/046035公开了特别有效的式(I)的pan-CDK抑制剂，以及它们的盐、非对映异构体和对映异构体：

其中

X表示-O-或-NH-，并且

R¹表示甲基、乙基、丙基或异丙基，并且

R²和R³互相独立地表示氢、甲基或乙基，并且

R⁴表示C₁-C₆-烷基或C₃-C₇-环烷基环。

本申请基于以下定义：

C₁-C₆-烷基

在每种情况下，将C₁-C₆-烷基理解为意指直链或支化的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基或己基。

C₃-C₇-环烷基

将C₃-C₇-环烷基环理解为意指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基环。

在通式(I)中，X可以表示-O-或-NH-。