[发明专利]含有抗PCSK9抗体的稳定配制剂

说明书

技术领域

本发明涉及治疗性抗体配制剂领域。尤其是，本发明涉及医药配制剂领域，该配制剂含有一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体。

序列表

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背景技术

治疗性大分子(例如抗体)必须以妥善方式配制，不仅使该分子适合于给药，而且在储存及随后使用过程中能保持其稳定性。例如，除非液体溶液经过妥善配制，治疗性抗体在该溶液中易发生降解、聚集或不希望发生的化学修饰。液体型配制剂中抗体的稳定性不仅取决于配制剂中所用赋形剂的类型，也取决于赋形剂彼此的相对用量和比例。而且，在制备液体型抗体配制剂时，除稳定性以外，还必须考虑一些其它因素。这类其它考虑因素的实例包括给定配制剂能够承受的溶液粘度和抗体浓度，以及配制剂的视觉效果或吸引力。因此，在配制治疗性抗体时必须十分小心，以得到一种能保持稳定、含有适当浓度的抗体，并具有适当粘度及其它属性的配制剂，以便能够方便地施予患者。

人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9蛋白(PCSK9)的抗体是需要妥善配制的治疗性大分子的一个实例。抗PCSK9抗体可临床用于治疗或预防高胆固醇血症之类的疾病和其它血脂异常症，以及其它病症。除其它专利以外，示范性抗PCSK9抗体在下列专利中有所叙述：WO2008/057457、WO2008/057458、WO2008/057459、WO2008/063382、WO2008/125623、US7,572,618、WO2010/077854、US2010/0166768，以及US2011/0065902。

虽然抗PCSK9抗体是已知的，但本领域内仍需要足够稳定且适合于给药的含抗PCSK9抗体的新型医药配制剂。

发明概述

通过提供含有与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体之医药配制剂，本发明满足了上述需要。

在一个方面，提供了一种液体型医药配制剂，其含有：(i)一种与人类前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)特异性结合的人源抗体；(ii)一种缓冲剂；(iii)一种有机共溶剂；(iv)一种稳定剂；以及可选的(v)一种减粘剂。

在一个实施方案中，所提供抗体的浓度为50±7.5mg/mL至约200±30mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为50mg/mL±7.5mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为100mg/mL±15mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为150mg/mL±22.5mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为175mg/mL±26.25mg/mL。在另一个实施方案中，所提供抗体的浓度约为200mg/mL±30mg/mL。

在一个实施方案中，所述抗体包含序列号为1-8的氨基酸序列中的任何一个或多个氨基酸序列。在一个实施方案中，所述抗体包含(a)一个重链可变区(HCVR)，其包含分别含有序列2、3和4的重链互补决定区1、2和3(HCDR1-HCDR2-HCDR3)；以及(b)一个轻链可变区(LCVR)，其包含分别含有序列6、7和8的轻链互补决定区1、2和3(LCDR1-LCDR2-LCDR3)。在一个特别的实施方案中，该抗体包含一个HCVR和一个LCVR，其分别包含序列号为1和5的氨基酸序列。

在一个实施方案中，该液体型配制剂的pH值约为pH6.0±0.5、pH6.0±0.4、pH6.0±0.3、pH6.0±0.2、pH6.0±0.1、pH6.0±0.05、pH6.0±0.01，或pH6.0。在一个特别的实施方案中，该液体型配制剂的pH值约为6.0±0.3。在一个实施方案中，该液体医药缓冲剂含有一种或多种缓冲剂，其有效缓冲范围为约pH5.5至约pH7.4，或其pKa约为6.0。

在一个实施方案中，该缓冲剂是组氨酸。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为5mM±0.75mM至50mM±7.5mM。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为10mM±1.5mM或约10mM。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为20mM±3mM或约20mM。在一个实施方案中，该组氨酸的浓度为40nM±6mM或约40nM。