[发明专利]氯氮平免疫测定方法

说明书

发明领域

本发明涉及确定人生物液体中氯氮平的存在和/或对其量定量以快速确定治疗期间最优药物浓度的免疫测定方法。

发明背景

精神分裂症是一种严重的精神疾病，其影响约1%的世界人口。精神分裂症的临床症状包括妄想，幻听，思想和语言混乱，社交退缩，缺少动力，和认知功能障碍如思维混乱和记忆障碍。据信该疾病是由包括多巴胺和5-羟色胺水平以及抑制性中间神经元不足在内的神经缺陷组合引起。精神分裂症可以以针对神经递质和受体的药物，通常被称为抗精神活动的或安定精神的药物来治疗。

一类被称为“非典型抗精神活动药”或更通常称为“第二代抗精神活动药”的抗精神活动的药物包括三环二苯并氮卓衍生物，氯氮平（I）。由美国诺华以市售的氯氮平干扰多巴胺受体D₁、D₂、D₃和D₅处多巴胺的结合，并对D₄受体有高亲和性（Clozaril2009包装插页）。Clozaril也作为肾上腺素、胆碱、组胺、5-羟色胺受体拮抗剂作用。氯氮平几乎完全被人中的细胞色素P450代谢为N-去甲基和N-氧化物衍生物。N-去甲基代谢物仅有有限的活性，而N-氧化物无活性。N-去甲基代谢物的活性所针对的受体是氯氮平与之有活性的受体之外的受体。

氯氮平具有下式：

N-去甲基氯氮平具有下式：

氯氮平N-氧化物具有下式：

氯氮平的血浆浓度受变化的细胞色素P450活性（Chetty,M和M Murray,Curr Drug Metab,8,4,307-132007;Mauri,MC,et al.,Clin Pharmacokinet,46,5,359-882007;Mendoza,MC和JP Lindenmayer,Clin Neuropharmacol,32,3,154-72009）、年龄、性别、咖啡因使用和吸烟（Rostami-Hodjegan,A,et al.,J Clin Psychopharmacol,24,1,70-82004）的影响。

氯氮平已经显示在血浆稳态浓度上有高患者间变化性，而这种变化性可能影响安全和生活质量（Mauri,MC,LS Volonteri,A Colasanti,A Fiorentini,IF De Gaspari and SR Bareggi,Clin Pharmacokinet,46,5,359-882007）。

由于氯氮平的疗效在特定血浆药物浓度范围内改善，而药物显示宽患者内药物动力学变化性，监测血液中该药物的浓度并调整至目标水平对增加疗效和减小毒性有价值（Mauri,MC,LS Volonteri,A Colasanti,A Fiorentini,IF De Gaspari and SR Bareggi,Clin Pharmacokinet,46,5,359-882007）。

作为该变化性的结果，不同个体中等同剂量的相同药物可能导致明显不同的临床结果。相同剂量的氯氮平的有效性基于患者中个体药物清除和最终血清浓度而显著变化。治疗药物管理会提供给临床医师对药物施用中患者变化的了解。利用治疗药物管理，药物剂量可以针对患者个性化，而且有效治疗疾病而无不需要的副作用的机会会高得多。