[发明专利]能够中和系统发育群1和系统发育群2的A型流感病毒以及B型流感病毒的人结合分子

说明书

技术领域

本发明涉及医学。本发明特别涉及能够中和系统发育群1和系统发育群2的A型流感病毒的人结合分子。特别地，本发明涉及能够中和系统发育群1和系统发育群2的A型流感病毒以及B型流感病毒的结合分子。本发明还涉及由系统发育群1和2的A型流感病毒并且还优选通过B型流感病毒引起的感染的诊断、预防和/或治疗。

背景技术

流感感染（也称为“流感”或“流行性感冒”）是已知针对人类的最常见疾病之一，每年在全世界引起三到五百万例严重疾病和250,000-500,000例死亡。流感在季节性流行中快速传播，影响5-15%的人口，并且增加对卫生保健的费用且引起生产力损失（世界卫生组织（WHO））。

存在引起在人和动物中的传染学的3类流感病毒（A、B和C型）。A型和B型病毒是负责在人中观察到的流感季节性流行和大流行的因子。

A型流感病毒可以基于两种基因的抗原区中的变异而分类成流感病毒亚型，所述两种基因编码病毒附着和细胞释放所需的表面糖蛋白血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）。目前，在A型流感病毒中已知16个HA亚型（H1-H16）和九个NA（N1-N9）抗原变体。流感病毒亚型还可参考其系统发育群进行分类。系统发育分析（Fouchier等人，2005）已证实HA可细分为两个主要群（Air，1981）：系统发育群1（本文也称为“群1”）中的H1、H2、H5和H9亚型等，和系统发育群2（或“群2”）中的H3、H4和H7亚型等。A型流感亚型中仅一些（即H1N1、H1N2和H3N2）在人中循环，但16个HA和9个NA亚型的所有组合都已在动物中，特别是在鸟类物种中得到鉴定。由A型流感感染的动物通常充当流感病毒的储库，并且某些亚型已显示跨越对人的物种屏障，例如高致病性A型流感毒株H5N1。

B型流感病毒毒株仅感染人。在B型流感病毒毒株内的HA中的抗原变异比在A型毒株内观察到的那些更弱。如由B/Yamagata/16/88（也称为B/Yamagata）和B/Victoria/2/87（B/Victoria）谱系代表的（Ferguson等人，2003），两个遗传和抗原上不同的B型流感病毒谱系在人中循环。尽管由B型流感病毒引起的疾病谱一般比由A型流感病毒引起的那种更温和，但对B型流感感染仍频繁观察到需要住院治疗的严重疾病。

处理每年流感流行的目前方法包括每年疫苗接种，优选生成异型交叉保护。然而，在人中的循环流感病毒遭受持久的抗原变化，这需要流感疫苗制剂的每年适应性改变，以确保流感疫苗株和循环流感毒株之间最紧密的可能匹配。尽管用流感疫苗的每年疫苗接种是预防流感的最佳方法，但抗病毒药物例如奥司他韦（）对于流感感染的预防和治疗可以是有效的。然而，显示针对抗病毒药物例如奥司他韦的抗性的流感病毒毒株数目是渐增的。

可替代方法是开发基于抗体的预防或治疗性处理，以中和多种季节性和大流行流感病毒。保护不受流感病毒感染的大多数中和抗体的主要靶是病毒HA蛋白质的球状头部（HA1部分），其含有受体结合位点，但遭受在抗体结合位点中伴随氨基酸置换的持续遗传进化（抗原漂移）。

近来，已鉴定了识别系统发育群1（包括例如H1和H5流感亚型）的A型流感病毒的血凝素保守茎区中的表位的广泛交叉中和抗体（参见例如WO2008/028946），以及识别系统发育群2（包括例如H3和H7亚型）的A型流感病毒的HA茎区中的高度保守表位的交叉中和抗体（WO2010/130636）。这些抗体的中和活性受限于群1或群2流感病毒。此外，这些抗体不能结合且中和B型流感病毒。

此外，WO2010/010466公开了与血凝素结合并且能够结合且中和群1（包括H1和H5亚型）和群2（包括H3和H7亚型）的A型流感亚型的人抗体FI6。这种抗体也不结合来自B型流感病毒的HA。

此外，US2009/0092620公开了识别H1和H3亚型的血凝素中以及属于B/Victoria和B/Yamagata组的B型流感病毒的血凝素上存在的抗原结构的鼠抗体。该抗体抑制几个H3N2毒株的血凝活性，暗示这种抗体结合HA的球状头部中的表位。

考虑到由A型流感和B型流感病毒引起的呼吸系统疾病的严重性，以及季节性流行具有的高经济影响和大流行的持续危险，存在用于预防和治疗A和B型流感亚型的有效方法的持续需要。因此对结合分子优选广谱中和性人结合分子仍存在需求，所述结合分子能够交叉中和系统发育群1和系统发育群2的A型流感病毒，并且还优选交叉中和B型流感病毒。

发明内容