[发明专利]适用于PET成像的氟化茋的配方

说明书

发明领域

本发明涉及亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的配方，更具体地涉及能够进行诸如静脉注射的肠道外给药的配方，其中亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是如下定义的氟化茋。另外，本发明涉及一种适用于哺乳动物PET成像的本发明药物配方的无菌过滤方法。

背景

可用于患者的正电子放射断层造影（PET）成像的茋从WO2003/018070A1和WO2006/066104A1中已知。用¹⁸F放射性同位素对茋进行放射标记，然而放射标记是在茋前体和[¹⁸F]的存在下在有机溶液中发生。所述茋前体可处于干燥的条件下并任选地具有加入其中的惰性药物可接受的载体和/或辅助物质，以及还原剂和任选的螯合剂。所述氟放射性标记的茋（PET示踪物）溶液可以包含任意添加剂如pH控制剂（如酸、碱、缓冲剂）、稳定剂（如抗坏血酸）或等渗剂（如氯化钠）。

乙醇、异丙醇、甘油及聚乙二醇是公知的提高溶解度的辅料（WO2001/68142）。

通常，PET供应中心按需产生包含药物的热的储备液，将所述热储备液在工作日对患者进行注射。所述热的储备液必须是稳定的并可贮藏。此外，大量的新型合成的PET示踪物在如无菌过滤的纯化步骤中中被损失。迄今为止，几乎没有公开适用于PET药物的配方。

因此，需要包含PET试剂的商业上可接受的适合的配方，其特征是所述PET剂表现出低水溶性，即，亲脂性的PET试剂，其中所述PET试剂是可用于PET成像的β淀粉状蛋白配体茋。

令人惊讶的是，发现所述药物配方是化学上稳定的并能被贮藏至少8小时，并且所述药物配方允许使用适合的过滤物质在不损失活性的情况下进行无菌过滤。

发现经由本发明的配方的氟-放射性标记的茋是可溶的并且稳定的。使用所述配方，调节活性的所需的稀释可在很宽范围内的稀释比内进行，允许在保质期的任何特定的时间为任何患者精确调节。其将良好的局部耐受性与放射标记的PET示踪物的制造过程中的易适用性相结合。

对于提供为获得用于药用的合适药物溶液的无菌肠道外配方等而言，无菌过滤步骤是必要的。遗憾的是，在许多情况下观察到PET示踪物的大量损失。因此，需要改进能够提高放射-标记产率的纯化步骤。

令人惊讶地发现，本发明的药物配方与无菌过滤器一起成功使用，减少药物在无菌过滤器上的吸附。

概述

本发明涉及亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋的配方，更具体地涉及能够进行如静脉注射的肠道外给药的配方，其中亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋是其¹⁸F标记的药物。另外，本发明涉及所述药物配方的无菌过滤方法。

详细描述

本发明涉及包含如放射示踪物的药物的配方，其中所述药物配方适用于哺乳动物的肠道外给药。

第一方面，本发明涉及药物配方，其包含：

亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋及其适合的盐，

乙醇，

聚醚，

抗坏血酸，以及

抗坏血酸钠。

优选地，本发明涉及药物配方，其包含：

当F是¹⁸F时，0.03GBq/mL至5GBq/mL亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋或0.01μg/mL至5μg/mL亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋及其适合的盐，

8%v/v至25%v/v的乙醇，

10%w/v至25%w/v的聚醚，

0.01%至3%w/v的抗坏血酸，以及

0.01%至20%w/v的抗坏血酸钠。

亲脂性的β淀粉状蛋白配体茋：

本文所用术语茋，指式A的化合物：

其中，

X选自C和N，

Y选自C和N，

R¹为NR³R⁴，

优选地，R³为(C₁-C₄)烷基，

优选地，R⁴选自H和Boc(叔丁氧羰基)，

R²选自(O-CH₂)_n-F、(O-CH₂)_n-OR⁵、OH，

优选地，R⁵选自H、O-SO₂-R⁶

n选自1、2、3和4。