[发明专利]用于治疗IFNα相关病况的方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种免疫原性疫苗及其用于治疗IFNα相关病况例如系统性红斑狼疮的用途。

发明背景

I型IFN家族包括IFNα、IFNβ、IFNδ、IFN1、IFNκ、IFNτ和IFNω。主要形式是IFNα和单个IFNβ，其中IFNα在人中描述了13种紧密联系的蛋白。尽管事实上不同的I型IFN形式可促进不同的生物学应答，但所有的I型IFN在结构上是相关的(其基因缺少内含子并且位于9号染色体的短臂上)并且通过相同的受体亚基转导信号(Van Boxel-Dezaire等，Immunity 2006；25：361-372)。

如今I型IFN与自身免疫性病症之间的联系的兴趣日益增加，因为其被诱导的信号，所谓的干扰素标记(signature)，最近已报道于患有不同的自身免疫性疾病的患者中(Baccala等Immunol Rev 2005；204：9-26)。事实上，由于其免疫调制剂作用，I型IFN似乎涉及各种自身免疫性病况的数种致病途径。

自身免疫中I型IFN致病相关性的范例为系统性红斑狼疮(SLE)。SLE是一种慢性疾病，其特征在于多器官累及，这归因于由针对自身抗原的自身抗体所导致的器官反常的损伤。SLE的病因复杂，涉及遗传因素和环境因素。SLE中IFNα的血清水平显示与疾病的严重性相关(Dall’era等Ann Rheum Dis 2005；64：1692-7)。

干燥综合征(syndrome(SS))，也被称作舍格伦综合征(sicca syndrome)，是影响外分泌腺，尤其是唾液腺和泪腺的慢性、全身性的自身免疫性病况。在患有该疾病的患者的血清中也已观察到升高的IFNα活性。最后，其它病况例如糖尿病、类风湿性关节炎、硬皮病、脉管炎和自身免疫性甲状腺炎也已显示出与IFNα的高水平相关。

Sedaghat等近来也提示I型IFN可能在HIV⁺患者中CD4⁺T细胞的缺失中起作用，因为他们显示I型IFN通过使平衡偏移向为短寿细胞的Th1效应物而非长寿记忆性T细胞来影响正常CD4⁺T细胞的稳态(Sedaghat等J.Virol.2008，82(4)：1870-1883)。这在Mandl等中被确认，其中提示了消除由浆细胞样树突状细胞的IFNα产生以缓解病理的免疫激活(Mandl等Nat.Med.2008)。

此外，已报道IFNα的施用加剧了患有牛皮癣、自身免疫性甲状腺炎和多发性硬化症的患者中的潜在疾病并在无自身免疫性疾病既往史的患者中诱导了SLE样综合征。

因此，有抑制IFNα活性的药物的需要。

目前在临床试验中正在用罗利珠单抗(rontalizumab)和西法木单抗(sifalimumab)测试利用单克隆中和抗体的被动免疫用于SLE的治疗。然而，所述治疗具有对于IFNα来说仅靶向这13个子集的一个子集的缺点并且被动施用单克隆抗体的用途可被抗药物抗体的诱导所限制。所述抗药物抗体可中和或以其他方式降低药物的临床疗效并且还可伴有与自体蛋白交叉反应相关的严重不良事件(De Groot等Trends.Immunol.2007，28(11))。

因此本发明提供了通过施用治疗有效量的免疫原性产物在体内抑制IFNα活性的方法及其用于治疗IFNα相关病况的用途，所述免疫原性产物允许主动免疫，其可打破B细胞的免疫耐受并产生高滴度的针对IFNα的多克隆中和抗体。

发明内容

本发明的一个目标是包含与载体蛋白分子偶联的IFNα的免疫原性产物，用于预防或治疗需要其的受试对象中的IFNα相关病况，其中待施用给受试对象的免疫原性产物的治疗有效量为每次施用高于30mcg、优选至少60mcg的免疫原性产物。

在本发明的一个实施方案中，所述治疗有效量的免疫原性产物的施用防止与IFNα的过量产生相关的疾病症状的发生。

在本发明的另一个实施方案中，所述治疗有效量的免疫原性产物的施用防止与IFNα的过量产生相关的疾病的爆发。

在本发明的另一个实施方案中，所述IFNα相关病况包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征、脉管炎、HIV、I型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎和肌炎。

在本发明的另一个实施方案中，待施用给受试对象的免疫原性产物的治疗有效量为每次施用35mcg-1000mcg，优选60mcg-1000mcg的免疫原性产物。

在本发明的另一个实施方案中，将所述免疫原性产物在一个月内至少两次施用给受试对象。