[发明专利]采用快速滴定递增剂量方案用于降低与肌肉内施用干扰素有关的流感样症状的方法

说明书

技术领域

本发明一般涉及用于治疗多发性硬化症（MS）、以及用于降低与干扰素施用有关的流感样症状的方法。特别是，该方法使用肌肉内施用干扰素的快速滴定递增剂量方案。本发明还涉及促进遵守剂量滴定的滴定包。

背景技术

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统的慢性神经和炎症性疾病，其标志是病灶的自身反应性T细胞和巨噬细胞通过血脑屏障浸润，而导致脱髓鞘、以及轴突和神经元的缺失。在患有MS的人当中，称为斑块（plaque）或病变的损伤斑块（patches），表面上看似出现在CNS白质中随意的地方。在病变部位，神经绝缘物质，髓鞘，在脱髓鞘中缺失。炎症、脱髓鞘、少突细胞死亡、膜损伤和轴突死亡均导致MS的症状。

尽管MS病因不明，经典的假设是MS是一种辅助性T1（TH1）细胞介导的自身免疫性疾病。病变发展的特征在于活化的小胶质细胞和巨噬细胞的积累。急性斑块的特征在于血脑屏障损伤、识别CNS自身抗原的活化CD4+T细胞和克隆型CD8+T细胞的浸润、以及存在反应性星形胶质细胞和增殖的少突细胞。还存在促炎性细胞因子，如白细胞介素12（IL-12）和肿瘤坏死因子-a（TNF-a）。有进一步的证据表明其它适应性免疫细胞（如TH17细胞和外周B淋巴细胞）和固有免疫细胞（树突细胞、自然杀伤T细胞和常驻型（resident）小胶质细胞）在MS的发病机制中发挥作用。

复发缓解型（relapse-remitting）MS，该疾病的最常见形式，其特点是随着时间的推移而多次恶化。恶化危及视觉、运动、感觉和括约肌控制以及认知过程。患有复发缓解型MS的患者不能从这些恶化中完全恢复并且随着每次后续恶化而发生神经障碍。

天然的人类成纤维细胞干扰素-β（IFN-β）是治疗复发缓解型MS的第一个药物。IFN-β具有免疫调节作用，包括调节细胞因子的水平（例如，诱导Th1（T-辅助细胞1）相关细胞因子和Th2相关的细胞因子）、抑制T细胞的活化和增殖、抑制自身反应性T细胞迁移至CNS、增加T细胞凋亡以及降低抗原提呈所需分子的表达。IFN-β具有明确的临床效果和研究证据表明IFN-β通过免疫调节对抗多发性硬化症。

目前有两种不同的重组干扰素-β用于MS治疗：干扰素β-1a（IFN-β_1a）和干扰素β-1b（IFN-β_1b）。IFN-β_1a和IFN-β_1b是两种不同的分子，采用不同的推荐剂量、施用途径和剂量间隔。IFN-β_1a是166个氨基酸的糖蛋白，预测分子量约为22,500道尔顿。它是通过重组DNA技术，利用引入有人干扰素β基因的遗传工程化的中国仓鼠卵巢细胞所生产的。其氨基酸序列和天然人干扰素β的氨基酸序列相同。IFN-β_1b有165个氨基酸，近似分子量为18,500道尔顿。它不包括天然物质中存在的碳水化合物侧链。IFN-β_1b通过大肠杆菌（Escherichia coli）株的细菌发酵物所生产，大肠杆菌携带有遗传工程化的包含人干扰素β_ser17基因的质粒。IFN-β_1a和IFN-β_1b的特异性活性是不同的，其基于重组干扰素β的不同世界卫生组织（WHO）参考标准并采用不同的分析测量活性。

当前的IFN-β_1a治疗包括Avonex、CinnoVex^TM、Rebif和Resigene（无对应中译文）。当前的IFN-β_1b治疗包括美国的Betaseron和欧洲的Betaferon、以及Extavia。Avonex和CinnoVex^TM是肌肉内施用，而用于MS的其它干扰素治疗是皮下施用。

尽管两种类型干扰素在特异性活性上存在区别，IFN-β_1a和IFN-β_1b有着类似的副作用谱。例如，与干扰素疗法有关的常见不良事件是在施用后几个小时内发展并在24小时内减退的流感样症状。与干扰素施用相关的流感样症状包括发热、肌肉疼痛（肌痛）、打冷颤、出汗、疲劳、头痛和全身乏力。产生流感样症状的确切机制不是很清楚，但在服用干扰素的患者中发生，而不论患者的疾病状态如何。据推测，干扰素刺激丘脑底核，从而影响体温，以及局部细胞因子产生其它症状。