[发明专利]己烯雌酚剂型及其在前列腺癌或乳腺癌的治疗中的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请是于2009年10月29日提交的第12/608,445号申请的部分继续申请，所述第12/608,445号申请要求于2008年11月3日提交的第61/110,775号临时申请的优先权。这些申请各自通过援引加入本文。

技术领域

本发明涉及用于插入口中供粘膜组织选择性吸收的口服剂型，所述口服剂型尤其用于给药期望快速起效并且不期望肝脏首过效应的药剂。具体而言，本发明涉及抗前列腺癌和抗乳腺癌药物己烯雌酚的药物制剂。

背景技术

前列腺癌是全球男性新增癌症病例中第二大病因，并且为男性第六大癌症死因。在美国，超过二百万名男性目前患有前列腺癌，并且据估计在2008年约30000人死于该疾病。

己烯雌酚(DES)是一种合成的非类固醇雌激素(雌性激素)。其已被用于雄激素依赖型和非雄激素依赖型前列腺癌的治疗。DES在1941年成为用于治疗转移性前列腺癌的首个有效药物。其在1938年由Dodds最先在伦敦合成。DES的制造费用低廉，然而，其生物学性质与天然存在的昂贵的雌激素类似。

口服己烯雌酚是用于治疗前列腺癌的有效剂型。其诱导去势血清睾酮水平。已有研究表明相较于睾丸切除术和促黄体激素释放激素(LHRH)，DES可提高晚期前列腺癌患者的存活。这是因为DES通过减少骨质疏松症及推迟骨转移的发生而对骨骼产生的积极效应。用于前列腺癌的口服DES疗法与过度的心血管副作用(心脏病发作、中风及血栓形成)相关。DES的心血管副作用被认为与DES在肝脏中的代谢有关。当雌激素被口服给药时，其受到小肠和肝脏首过效应，导致肝脏中的高激素浓度，促进凝血蛋白如纤维蛋白原的合成。

在雄激素依赖型癌(ADPCa)和非雄激素依赖型癌(AIPCa)的治疗中，己烯雌酚(DES)是有效的。用于前列腺癌的口服DES疗法与过度的心血管副作用(心脏病发作、中风及血栓形成)有关。DES的心血管副作用被认为与DES在肝脏中的代谢相关。当雌激素被口服给药时，其受到小肠与肝脏首过效应，导致肝脏中的高激素浓度，促进凝血蛋白如纤维蛋白原的合成。

Beer的美国专利公开2010/0016445公开了用于治疗前列腺癌的方法，其包括向患者透皮给药治疗有效量的己烯雌酚(DES)或其药学可接受的盐或复合物。美国专利公开2003/0147936公开了用于通过雄激素抑制性药物的前列腺植入物对早期、低危和中危前列腺癌的初期激素治疗的方法和产品，所述雄激素抑制性药物被配制成与脂质载体融合或者封装在微胶囊或硅橡胶胶囊中。这样的前列腺植入物通过生物降解和扩散而使其内容物在延长时间内向前列腺持续缓慢释放。这些方法被设计为长期递送低水平的DES。本发明的剂型及治疗方法快速递送高治疗水平的DES，同时避免有害副作用。

在雄激素依赖型癌(ADPCa)和非雄激素依赖型癌(AIPCa)的治疗中，己烯雌酚(DES)是有效的。

发明概述

我们已发现一种水溶性基质，其可被掺入固体、膜或液体口服剂型中以插入口中作为经由口腔粘膜组织将药物活性剂有效递送并选择性输送到患者中的手段。这种水溶性基质系统经由口中的粘膜有效且迅速地将药物活性剂递送入体内。这种系统非常适于递送DES。

许多前列腺癌需要雄激素睾酮的供应而生长。睾酮由睾丸和肾上腺产生。己烯雌酚降低体内的睾酮水平。其通过使脑认为在体内循环中存在过多性激素而实现。当这种情况发生时，睾酮的产生被“关闭”。这种睾酮水平的降低可有助于减缓癌细胞的生长并可能导致癌症尺寸缩小。

用于前列腺癌的口服DES疗法与过度的心血管副作用(心脏病发作、中风及血栓形成)相关。所述DES的心血管副作用被认为与DES在肝脏中的代谢相关。当雌激素被口服给药时，其受到小肠与肝脏首过效应，导致肝脏中的高激素浓度，促进凝血蛋白如纤维蛋白原的合成。

纤维蛋白原是在肝脏中合成的340-kD糖蛋白，并且其通过形成血块堵塞出血区域而有助于止血。其在血浆中的循环浓度为2-4g/L，半衰期为4天。纤维蛋白原在血液凝固中起到主要生理作用。在凝血级联的最后步骤中，通过凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白而形成纤维蛋白凝块。这种转化的第一步是通过凝血酶从纤维蛋白原α和β链上裂开纤维蛋白肽A和B。所形成的残余分子被称为纤维蛋白单体。随着纤维蛋白单体自发性聚合，形成松散的纤维蛋白凝块。稳固的不溶性纤维蛋白凝胶的形成取决于由XIIIa因子(另一种凝血因子)的转谷氨酰胺酶活性而产生的聚合物交联。在具有低凝结-纤维蛋白溶解平衡的一些患者中，高于正常水平的纤维蛋白原可在不存在活动性出血的情况下促进凝块形成。