[发明专利]锝标记的肽

说明书

发明领域

本发明涉及包含适于体内SPECT或PET成像的放射性标记的c-Met结合肽的锝成像剂。c-Met结合肽通过螯合剂缀合物标记。还公开了药物组合物、制备所述成像剂和组合物的方法以及使用所述组合物进行体内成像的方法，尤其是用于癌症诊断的方法。

发明背景

肝细胞生长因子(HGF)，亦称分散因子(SF)，是参与各种生理学过程例如伤口愈合和血管发生的生长因子。HGF与其受体(c-Met)相互作用的高亲和力相互作用涉及肿瘤生长、侵入和转移。

Knudsen等人对HGF和c-Met在前列腺癌中的作用进行了综述，其可推论用于成像和治疗[Adv. Cancer Res.，91，31-67 (2004)]。用于诊断和治疗的标记的抗met抗体描述于WO 03/057155。

已表明c-Met在许多人类上皮源癌症中涉及肿瘤生长、侵入和转移。大多数癌表达c-Met，在包括以下的许多癌症中检测出与正常组织相比c-Met表达升高：肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、头颈癌、胃癌、肝细胞癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑素瘤和多种肉瘤。在结肠直肠癌(CRC)中，在发育异常的异常隐窝病灶(该病最早的肿瘤发生前病变)中检测到c-Met过量表达。在头颈鳞状细胞癌中，据报道c-Met在大约80%的原发肿瘤中表达或过量表达。在前列腺癌到骨的转移中，有报道称c-Met在超过80%的骨转移中过量表达。

在正常条件下，c-Met在上皮细胞中表达，并被间充质来源的HGF以旁分泌方式激活。正常细胞中c-Met的活化是一个瞬变事件，并受严格调节。然而，在肿瘤细胞中，c-Met可以是组成型活性的。在癌中，可通过c-Met扩增/过量表达、激活c-Met突变(例如结构改变)和通过产生自分泌信号转导环获得自主生长控制，来实现异常的c-Met刺激。另外，c-Met受体有缺陷的减量调节也促进细胞膜中的异常c-Met表达。虽然c-Met的过量表达是HGF依赖性的(自分泌/旁分泌)，但是由突变引起的结构变化是HGF非依赖性的(例如胞外域丧失)。

WO 2004/078778公开了结合c-Met或包含c-Met和HGF的络合物的多肽或多聚体肽构建体。描述了大约10种不同的结构类别的肽。WO 2004/078778公开了这些肽可用可检测标记进行标记用于体外和体内应用，或可用药物标记用于治疗应用。可检测标记可以是酶、荧光化合物、光学染料、顺磁金属离子、超声造影剂或放射性核素。WO2004/078778的优选标记被描述为放射性的或顺磁的，最优选包括被金属螯合剂螯合的金属。WO2004/078778描述其中的放射性核素可选自：¹⁸F、¹²⁴I、¹²⁵I、¹³¹I、¹²³I、⁷⁷Br、⁷⁶Br、^99mTc、⁵¹Cr、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、⁴⁷Sc、¹⁶⁷Tm、¹⁴¹Ce、¹¹¹In、¹⁶⁸Yb、¹⁷⁵Yb、¹⁴⁰La、⁹⁰Y、⁸⁸Y、¹⁵³Sm、¹⁶⁶Ho、¹⁶⁵Dy、¹⁶⁶Dy、⁶²Cu、⁶⁴Cu、⁶⁷Cu、⁹⁷Ru、¹⁰³Ru、¹⁸⁶Re、²⁰³Pb、²¹¹Bi、²¹²Bi、^2l3Bi、^2l4Bi、¹⁰⁵Rh、¹⁰⁹Pd、^117mSn、¹⁴⁹Pm、¹⁶¹Tb、¹⁷⁷Lu、¹⁹⁸Au和¹⁹⁹Au。WO 2004/078778描述(第62页)用于诊断目的的优选的放射性核素为：⁶⁴Cu、⁶⁷Ga、⁶⁸Ga、^99mTc和¹¹¹In，其中特别优选^99mTc。