[发明专利]一种甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及晶体晶型的控制技术，更具体而言，涉及甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的一种新制备方法。

技术背景

如中国专利申请ZL93103566.X和ZL98807303.X所述，已知下式所示的甲磺酸伊马替尼(Imatinibemesylate)用于治疗慢性髓性白血病急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和/或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤的成人患者。甲磺酸伊马替尼2001年5月31日获得FDA批准，2001年6月21日获EMEA批准上市，有Novartis公司生产，药品商品名为格列卫(Gleevec)。其化学结构式如下：

甲磺酸伊马替尼有多种晶型，分为α、α2、β、δ、ε、F、G、H、H1、I、K、II等，其中主要是α和β两种晶型用于临床治疗。中国专利ZL98807303.X、美国专利US20060223816、PCT专利WO2005095379和WO2006024863公开了一些制备α晶型晶体的方法，其中ZL98807303.X采用了乙醇和水的混合溶剂体系，US20060223816采用了2-丁酮等酮类溶剂体系并接种了α晶体作为晶种，WO2005095379采用了无水乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂体系并接种了α晶体作为晶种，WO2006024863则采用异丙醇进行结晶。

本发明人在研究甲磺酸伊马替尼的过程中，发现了一种制备其α晶型晶体的新方法，与上述其他方法相比较，本发明有操作简单、产品易于分离、不易吸湿、易于干燥、收率高、制备过程中所用溶剂安全性高等优点。

发明内容

本发明的目的在于提供甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的一种新的制备方法。

本发明提供甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的新制备方法，该方法包括：伊马替尼游离碱在C1-C4的醇类和选自C3-C7的酮类、环己烷、甲基叔丁基醚任意之一的混合溶剂中悬浮，滴加甲磺酸至悬浮液中，升温反应完毕后自然冷却，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。

本发明中悬浮伊马替尼游离碱所述C1-C4的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇，所述的C3-C7的酮类选自丙酮、2-丁酮、甲乙酮、甲基丙基酮、甲基异丁基酮、环己酮、4-甲基环己酮。

如上所述所用的溶剂的量为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)，其中C1-C4的醇类溶剂用量为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)，C3-C7的酮类，环己烷或甲基叔丁基醚用量也均为伊马替尼游离碱质量的5～50倍(mL/g)。

本发明中的加热反应温度是35℃～115℃，优选回流温度。

本发明中冷却析晶时，在-20～30℃析晶，优选在25℃。

本发明中晶体过滤后，在40～100℃温度下真空干燥，优选80℃下干燥。

本发明采用的技术方案具体操作为：伊马替尼游离碱悬浮于5～50倍(mL/g)的C1-C4的醇类和选自C3-C7的酮类、环己烷、甲基叔丁基醚任意之一的混合溶剂中，滴加甲磺酸，滴加完毕，将反应液加热至回流，反应2小时后自然冷却至室温后过滤。滤饼在60℃温度下真空干燥24小时，得到甲磺酸伊马替尼α晶型的晶体。

中国专利ZL98807303.X、美国专利US20060223816、PCT专利WO2005095379和WO2006024863等描述的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的制备方法分别存在析晶时间长或需要接种α晶型晶体，得到的产品在过滤时易吸湿、产品干燥后残留溶剂高等缺点，而本发明中析晶快、无需接种α晶型晶体、产品不易吸湿、易于干燥、收率高等优点更有利于在工业化大生产中缩短时间，节约能源，降低成本。

附图说明

本发明申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于说明本发明的实质内容，以便更好的理解本发明。

附图1根据本发明得到的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的X射线粉末衍射图谱(XRPD)；

附图2根据本发明得到的甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的差示扫描量热图(DSC)；

附图3根据本发明得到的为甲磺酸伊马替尼α晶型晶体的红外吸收光谱图(IR)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步阐述，但是这些实例不对本发明构成任何限制。

实施例1