[发明专利]葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用

说明书

本发明公开了葡萄糖衍生物和脯氨酸复合物、晶体、制备方法及应用。所述的共晶晶体的X‑射线粉末衍射图，当衍射角为2θ时，特征衍射峰含有：4.339，11.499，12.835，13.921，15.294，16.212，16.804，17.154，18.335，19.274，19.982，22.710，23.218，24.885，27.940，29.612和30.313，2θ误差范围±0.1。该制备方法：将化合物A的溶液与L‑脯氨酸溶液混合，冷却析晶。本发明还提供了该晶体在制备药物中的应用。本发明共晶晶体水溶性高、吸湿性低、稳定性高，适于制备各种剂型制剂。式I。

技术领域

本发明涉及一种葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、共晶晶体、制备方法及应用；具体涉及一种(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇·双(L-脯氨酸)复合物、共晶晶体、制备方法及应用。

背景技术

钠依赖的葡萄糖转运蛋白(sodium–glucose co-transporters,SGLTs）在维持人体血糖稳定中起着关键作用。SGLTs已在肠（SGLT1）和肾（SGLT1和SGLT2）中发现。肾SGLT从肾滤过液中再吸收葡萄糖，从而防止血糖从尿中丢失。SGLT2转运肾再吸收葡萄糖的98％，而SGLT1只占其余的2％。抑制SGLT2活性，可以特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，而增加葡萄糖在尿中的排泄，对糖尿病患者来说也就可能使其血浆葡萄糖正常化。因此，SGLT特别是SGLT2抑制剂是很有前景的候选抗糖尿病药物（Handlon,A.L.,ExpertOpin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540）。

到目前为止，已有很多药物公司先后开发了一系列SGLT2抑制剂。参见，比如，Handlon,A.L.,Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11):1531-1540；William N.W.,Journal of Medicinal Chemistry,2009,Vol.52,No.7,1785-1794;Chao,E.C.等，NatureReviews Drug Discovery,2010,Vol.9,No.7,551-559。芳基糖苷作为SGLT2抑制剂也可由下列专利申请案中已知，WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836、US2003/0114390、WO04/063209、WO2005/012326、US2005/0209166、US2006/0122126、WO2006/011502、US2007/0293690、WO2008/034859、WO2008/122014、与WO2009/026537。

SGLT2抑制剂(2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-((3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲氧基)苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇（下文中指“化合物A”）描述在国际专利申请书WO2012/109996中并具有如式A的化学结构：

该文中描述的制备方法所得到的化合物A为无定型；吸湿性较强，95%RH时，吸湿增重14.72%。吸湿后药物容易变色、失去稳定性和分解，不利于制剂过程的操作。由此，有必要研制理化性质优良，利于制剂制备的化合物A共晶型。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是，提供一种葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用。本发明的葡萄糖衍生物（化合物A）和脯氨酸共晶晶体的理化性质更佳，水溶性更好，吸湿性更低，稳定性更高，尤其适用于制备各种药物制剂。化合物A的结构如下所示：