[发明专利]含有地氯雷他定结构的氨基酸类衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗肿瘤作用的化合物及其制备方法和用途。

背景技术

癌症目前已成为严重危害人类健康的一大顽症。据统计世界上每年罹患癌症的人有900万，死于癌症的患者为600万，几乎每秒钟就有一名癌症患者死亡。我国癌症年发病人数在120万左右，死于癌症的人数高达90万以上，待治疗的患者超过150万，并有逐年上升的趋势。因此癌症现已成为仅次于心血管疾病的第二大杀手。临床上治疗肿瘤，一般采用手术、放疗、化疗三大疗法。化疗方法虽较为快捷，但治愈率很低。同时临床发现许多抗癌药物存在明显的对正常机体的损伤和毒副作用，例如致突变和遗传毒性。因此，寻找有效且具有较小机体损伤和毒副作用的抗癌药物已成为新药研究的热点。

发明内容

本发明的一个目的在于，公开一类新型结构的含有地氯雷他定的氨基酸类化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开一类含有地氯雷他定的氨基酸类化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开以一类含有地氯雷他定的氨基酸类化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开一类含有地氯雷他定的氨基酸类化合物及其药用盐作为抗恶性肿瘤药物方面的应用，特别是在用于制备治疗乳腺癌、肺癌、胃癌药物方面的用途。

现结合本发明目的，对本发明内容进行详细阐述。

本发明具体涉及式Ⅰ结构的化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

n=1,2或3；m=0,1,2,3,4,5或6；

R为：氢，C₁-C₄直链或支链烷基，C₁-C₄直链或支链二烷基，卤素，卤代烷基，苯基，取代苯基，烷氧基。

优选以下化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

n=1,2或3；m=0,1,2,3,4,5或6；

R为：氢，甲基，乙基，异丙基，氟取代的C₁-C₄的烷基，氯甲基。

更优选如下化合物：

式Ⅰ化合物药学上可接受的盐指：化合物与无机酸、有机酸成盐。其中优选：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。作为所述的盐，它们还可以是与常规碱形成的盐，例如碱金属（例如钠盐或钾盐）、碱土金属（例如钙盐与镁盐）或衍生自氨或有机胺的铵盐。

式Ⅰ化合物的制备路线如下：

其中化合物(b)，本领域的技术人员均可通过化合物(a)方便制得。

m、n、R定义如前所述。

地氯雷他定（Ⅱ）溶于二氯甲烷、三氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈等溶剂中，在N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶（DCC/DMAP）的催化下，与缓慢加入的羟基羧酸在-30~30℃反应制得中间体Ⅲ。中间体Ⅲ与对甲苯磺酰氯在二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、丙酮、苯或甲苯中，三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或叔丁醇钾等缚酸剂的催化下，-20~30℃反应生成中间体Ⅳ。中间体Ⅳ在甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、苯或甲苯等溶剂中，与（b）类化合物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂的催化下，0~130℃反应得到中间体Ⅴ，中间体Ⅴ水解即得终产物化合物Ⅰ。

反应制得各种化合物或将所得产物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇、DMSO或乙醚中滴加无机酸、有机酸、碱金属、碱土金属的氧化物或氢氧化物制成药学上可接受的盐。

具体是将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加盐酸乙醚至pH=2，制成盐酸盐；或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，加入等摩尔牛磺酸，加热搅拌得其牛磺酸盐；抑或将各种化合物溶于乙醚、DMF、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或DMSO中的一种，于冰水浴下滴加浓硫酸至pH=3，制成硫酸盐，等等。