[发明专利]一种不对称酰氯类化合物的合成方法

说明书

（一）技术领域

本发明涉及一种不对称酰氯类化合物的合成方法。

（二）背景技术

酰氯是一类合成染料、医药、农药等最常用的有机中间体，在医药、农药、资源环境等方面有着广泛的应用。例如，以酰氯为原料，能够非常方便地合成出各种具有除草活性、杀菌活性的酰基硫脲。另外，通过采用不同的酰氯与不同的胺反应，能合成出多种具抗癌活性、抗菌活性、抗病毒活性等生物活性的医药中间体或产品。如2,6-二氯-5-氟烟酰氯经β-酮酯化得到的2,6-二氯-5-氟烟酰乙酸乙酯，可作为含萘啶环氟喹诺酮药物依诺沙星和吉米沙星等的关键中间体；由亚油酸和维生素E合成的亚油酰氯是合成维生素E亚油酸酯的重要中间体，而维生素E亚油酸酯可作为肿瘤抑制剂。

酰氯在医药、农药、资源环境等方面应用广泛，因此，选择一种既高效又绿色的酰氯合成方法非常重要。酰氯的制备方法很多，传统的方法通常采用三氯化磷、五氯化磷或二氯亚砜以及光气等。但三氯氧磷和五氯化磷生成的含磷化合物不易处理；氯化亚砜法虽然工业化较早，但具有强腐蚀性，操作需要十分谨慎；光气有毒，存在贮存和安全方面的隐患，不符合现代环保和可持续发展的要求，需找到一种理想的替代剂。而固体光气法是一种比较好的选择，室温下贮存稳定，运输、操作上均比较安全，是一种比较绿色环保的碳酰氯制备试剂，也是光气较为理想的替代品，应用也越来越广泛。

本发明中所涉及的不对称酰氯可作为一些医药、脲类农药的中间体，如N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯可用于治疗老年痴呆的药物卡巴拉汀的生产。目前N-甲基-N-乙基氨基甲酰氯的生产方法是以N-甲基乙胺为原料，与光气进行甲酰氯化反应制得。光气有剧毒，存在较大的安全隐患，对环境不友好，且反应过程容易产生自聚产物，影响产率。因此采用新的合成方法具有重要的现实意义和价值。

（三）发明内容

本发明是针对现行的碳酰氯生产工艺中，采用光气，反应条件较苛刻且设备要求高，安全隐患大等缺陷，提出一种以叔胺作为原料，以三光气为酰化试剂，制备碳酰氯的新方法。该方法反应条件温和，操作方便，反应时间短。原料的转化率100%，产物收率高达95%以上，纯度高。

本发明采用的技术方案是：

一种如式I所示的不对称酰氯类化合物的合成方法，所述方法为：式II所示的叔胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯（通常简称为三光气）在反应溶剂中，室温下进行反应，跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得如式I所示的不对称酰氯类化合物；所述反应溶剂为丙酮、乙腈、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷，所述的式II所示的叔胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比为1：0.33~3。

式I或式II中，R₁为乙基、丁基或苯基，R₂为甲基、异丙基或乙基；R₁和R₂代表不同的基团；

式II中，不同位置的 R₂表示相同的取代基。

本发明所述反应溶剂优选为二氯甲烷。

所述跟踪检测至反应完全通常采用GC-MS跟踪检测反应液中反应原料叔胺类化合物的含量，反应原料消耗完毕即反应完全。

本发明所述反应的反应时间通常为30~60分钟。

所述反应溶剂的体积用量以式II所示的叔胺类化合物的质量计为5~20mL/g，优选为10~15mL/g。

本发明所述式II所示的叔胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比优选为1：0.33~1，最优选为1:0.33。

进一步，本发明所述方法可按以下步骤操作：双(三氯甲基)碳酸酯溶于反应溶剂中，滴加式II所示的叔胺类化合物，室温下进行反应，跟踪检测至反应完全，反应液后处理制得如式I所示的不对称酰氯类化合物。

本发明所述反应液后处理方法为：反应结束后，反应液蒸除溶剂，残留物即为如式I所示的不对称酰氯类化合物。

较为优选的，推荐本发明所述方法按以下步骤进行：双(三氯甲基)碳酸酯溶于反应溶剂中，滴加式II所示的叔胺类化合物，室温下进行反应，跟踪检测至反应完全，反应液蒸除溶剂，残留物即为如式I所示的不对称酰氯类化合物；所述反应溶剂为二氯甲烷；所述式II所示的叔胺类化合物、双(三氯甲基)碳酸酯的物质的量之比为1：0.33。