[发明专利]2,6-二异丙基-3-氟苯酚及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种具有镇静催眠及麻醉作用的2，6-二异丙基-3-氟苯酚，其制备方法和以该化合物为活性成分的药物组合物，以及其在制备中枢神经系统药物中的用途。

背景技术

丙泊酚(Propofol，式2)又名普鲁泊福、得普利麻，化学名为2,6-二异丙基苯酚，是一种广泛使用的全身静注麻醉药。它具有起效迅速，作用时间短，苏醒迅速完全，术后恶心呕吐发生率低，不良反应小，不留后遗症，适用范围广(可用于麻醉诱导、维持及辅助硬膜外麻醉)，剂量易于掌握等优良特性。但到目前为止，丙泊酚的临床使用依然具有一定的副作用，如导致注射痛、脂质代谢紊乱及高血脂症、消化不良事件、感染的发生以及引起心肺功能抑制等方面的毒副作用，而且从丙泊酚的实际使用来看，其在空气中极易被氧化从而变质等。这些问题都在一定程度上限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。因此临床上需要一种能减轻或者改善这些副作用的全身静注麻醉药。

式2

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的、含氟取代的丙泊酚衍生物，即2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的在于提供一种2，6-二异丙基-3-氟苯酚的制备方法。

本发明的另一目的在于提供一种以上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐为活性成分的药物组合物。

本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备用于镇静催眠及麻醉药物中的应用。

本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备镇痛药物中的用途。

本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备抗癫痫及抗抑郁药物中的用途。

本发明的又一目的在于提供一种上述2，6-二异丙基-3-氟苯酚或其盐在制备具有神经保护作用药物中的用途。

本发明的目的通过下述方案实现：

本发明提供的2，6-二异丙基-3-氟苯酚，具有下述式1结构：

式1

本发明2，6-二异丙基-3-氟苯酚的制备方法，包括下述步骤：

1）结构如式2的化合物在有机溶剂中与保护基试剂反应，得结构如式3的2，6-二异丙基苯甲醚；

2）结构如式3的化合物在一定温度下与硝化试剂反应，得结构如式4的2，6-二异丙基-3-硝基苯甲醚；

3）结构如式4的化合物在有机溶剂中，于一定温度下与还原试剂反应，得结构如式5的2，6-二异丙基-3-氨基苯甲醚；

4）结构如式5的化合物在水中与盐酸成盐，然后加入亚硝酸钠以及四氟硼酸进行重氮化反应，得白色固体，抽滤，得结构如式6的2，6-二异丙基-3-氟苯甲醚；

5）结构如式6的化合物在酸性条件下脱保护，得目标产物结构如式1的2，6-二异丙基-3-氟苯酚。

反应过程如下：

步骤1中所述的有机溶剂包括苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、冰醋酸、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、环己烷、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为丙酮。

步骤1中所述的保护基试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、重氮甲烷、碘甲烷、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲烷磺酸甲酯等，优选为碘甲烷。

鉴于本发明的酚羟基保护基作用为阻止反应底物进行其他的副反应，因此只要能抑制底物进行副反应的其他酚羟基保护基也包含在本发明中。

步骤2中所述的反应温度为-30℃-0℃，优选为-10℃。

步骤2中所述的硝化试剂为浓硝酸、硝酸和浓硫酸的混合液、硝酸与醋酸酐的混合液、乙酰基硝酸酯、硝酰卤(NOX)、四氟硼酸硝基正离子等，优选为浓硝酸和浓硫酸的混合液。

步骤3中所述的有机溶剂包括异丙醇、正丁醇、苯、甲苯、二氯甲烷、冰醋酸、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600、聚乙二醇-800、丙酮、四氢呋喃、甲醇、乙醇、1，4-二氧六环，优选为异丙醇。

步骤3中所述的还原试剂为铁粉、锌粉、锡粉、H₂+Pd/C、肼，优选为铁粉。

步骤4中所述的式5的化合物与水的质量比为1:1-1:4，优选为1:2。

步骤4中所述的成盐温度为5-20℃，优选为15℃。

步骤4中所述重氮化反应温度为-10℃-20℃，优选为5℃。

步骤5中所述的酸性条件为溴化氢水溶液、氯化氢水溶液、三氟化硼、三氧化二铝、三溴化铝、三氯化铝、三碘化铝、醋酸，优选为溴化氢水溶液。