[发明专利]溶致液晶的前体混悬液及其制备方法

说明书

发明领域

本发明属于制药领域，更具体地，本发明涉及一种溶致液晶的前体混悬液及其制备方法。

发明背景

一些治疗周期长、用药频繁的局部疾病，例如癌症、黏膜疾病、皮肤疾病等，其治疗通常采用传统的全身给药方式(口服或注射)，通过血液循环将药物输送至病灶部位发挥药效。这种给药途径虽然简单易行，不可避免的缺陷就是首过效应或者全身性的不良反应。尤其对于需要长期用药的这些病患来说，频繁用药也是极为不便的。相比于全身给药，局部给药可以很大程度上避免首过效应和不良反应，具有了一定优势，但是目前尚未有一种局部给药体系，既可以包载较高的药物剂量，又能在病灶部位长期停留并局部缓释药物，来减少用药次数。

目前有很多采用可生物降解材料的局部给药制剂上市，例如等，都是通过特殊的给药注射器和针头、或是通过手术暴露的方法将产品置入体内，长效治疗周期长的疾病。这些系统虽然有效但是价格昂贵，而且使用前也极为不便：需要反复混合原料药与药液直至完全溶解或需要加热整个系统提高流动性方可给药。

溶致液晶作为一种良好的药物载体，在体内可以达到长效缓释各种极性药物的效果。所谓溶致液晶，即将溶质(两亲性的表面活性剂)溶于溶剂(水)中形成的长程有序的液晶结构。由于其内部像药物晶体一样由一个一个的晶格组成，晶格间的有序排列以及两亲分子间的强烈相互作用力使其在外观上是凝胶状。通常根据内部结构的不同把溶致液晶划分为三类：立方液晶、六角液晶、层状液晶。

大多数局部治疗的药品难以于病灶处长期滞留因而导致治疗中断治疗频率增加。而溶致液晶的凝胶刚性较强、粘附力较大，能够较好地粘附滞留在病灶区域，不随体内的正常机械运动而移动或破碎，因而能够有效的发挥长期治疗的作用。只在病灶区域富集药物，降低了血液中药物浓度，从而减少了一些全身副作用，也避免了口服时产生的首过效应，可以提高药物在体内的利用率和有效性。但是由于凝胶难于给药，通常都将其制备成液晶前体溶液，即在体外是流动的液体，方便给药，注入体内后吸水形成溶致液晶凝胶。常见的前体溶液制备方法是将凝胶材料与无毒的有机溶剂以一定比例混合均匀，即得。目前已有Camurus公司的装载一些小量的蛋白药物注入人体并能够40天内保持稳定的血药浓度；还有一种新型原位液晶血管栓塞剂导入到肿瘤部位栓塞血管，能有效抑制血管生长且缓慢释放药物长达一个月。

然而，目前的溶致液晶凝胶前体溶液也存在着一定局限性。首先，由于液晶材料和无毒有机溶剂种类的局限性，大多数药物在该前体溶液中的溶解度较小，因而只该体系只适用于微量有效的药物，例如上述蛋白类药物和抗肿瘤药。即便药物在该体系中溶解度较大，若其给药量要求高(比如抗生素类药物)，则该体系也难于将其完全溶解，因而前体溶液体系对所适用的药物具有一定的限制。其次，由于一般的前体溶液遇水后形成立方液晶凝胶，虽然具有一定的缓释作用，但是其内部微观结构由于具有一条与外界相通的开放的水通道，而水溶性的药物是溶于该水通道中，较易扩散出来，因而水溶性好的药物在该体系中的缓释作用不够明显。如果需要针对水溶性药物采用该体系制备局部缓释制剂，这将是一大缺陷。除此之外，由于前体溶液处方中加入了有机溶剂，导致在最终形成的凝胶内部微观结构中，有机溶剂扩充了水通道的容积。而作为凝胶骨架结构的水通道排列因而较为疏松，因此形成的凝胶强度是较弱的，与此同时其粘附性也是不足的，不能保证其在某些病灶部位的停留。因此可以通过改善前体溶液来扩大其适用性。

发明内容

基于此，本发明提供了一种载药量大、缓释速度慢、适用范围广泛、安全可降解、含量均一的局部缓释给药系统——溶致液晶的前体混悬液，其与体液接触时会形成溶致液晶凝胶粘附于病灶处。

一种溶致液晶的前体混悬液，包括溶致液晶材料、有机溶剂、油相和药物，所述油相在所述前体混悬液中的重量百分比为2～50％，所述药物在所述前体混悬液中的重量百分比为1～30％，所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为2～9∶1。

在其中一些实施例中，所述油相为中链三甘油酯、油酸、大豆油、橄榄油、花生油、芝麻油中的一种或几种。

在其中一个实施例中，所述油相为重量百分比为3～10％的中链三甘油酯。

在其中一个实施例中，所述油相为重量百分比为30～40％的油酸。

在其中一个实施例中，所述油相为重量百分比为5～25％的大豆油、橄榄油、花生油或芝麻油。

在其中一些实施例中，所述溶致液晶材料与所述有机溶剂的重量比为4～9∶1。