[发明专利]肥大细胞抑制剂在制备抗流感病毒感染药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及肥大细胞抑制剂在抑制流感病毒复制和增强宿主抗病毒力的药物中的应用，以及含肥大细胞抑制剂的药物组合物及其用途。

背景技术

流感病毒H5N1的快速传播和高致病性给全世界范围内家禽和人类的健康造成了巨大的威胁。人类患高致病性流感H5N1死亡率超过50%，患病动物和人类出现发烧、食欲不振、脑炎、肺炎、急性呼吸窘迫综合征的并发症。患者过度的炎症反应造成的弥漫性肺泡损伤和出血是这种疾病高死亡率的主要原因。在H5N1感染早期，炎性细胞发挥着重要的作用，据报道，在H5N1感染小鼠中，肺部出现大量炎性细胞浸润现象。中性粒细胞可能是病毒复制和传播的工具。巨噬细胞分泌TNF-α和其他细胞因子，使人体感染H5N1后损伤更加严重。最近研究发现，H5N1假病毒颗粒会影响NK细胞的活化。研究还证实H5N1感染小鼠和人体体内TNF-α、IL-6和CC趋化因子受体2等炎性细胞因子的过度分泌，人们普遍推测“细胞因子风暴”是导致出现病理变化并最终引起死亡的主要原因。但是，抑制细胞因子（TNF-α、IL-6和CC趋化因子受体2、TNF-α受体1、TNF-α受体2、MIP-1α和IL-1R）反应并不能保护动物免受致死性流感病毒H5N1的感染。因此，H5N1感染引起的炎性损伤机制仍存争议。很可能是人们忽略了其他一些致炎因素，诸如肥大细胞及其介质。

肥大细胞广泛分布于机体各种组织中，通过分泌大量炎性分子包括强效蛋白酶、细胞因子、趋化因子和花生四烯酸代谢产物，在免疫和炎症反应中发挥着重要的作用。近来，肥大细胞在肿瘤、寄生虫、细菌和病毒感染中的作用受到了广泛的关注。特别是已经证实肥大细胞在一些病毒如HIV-1、登革热病毒、巨细胞病毒、牛呼吸道综合征病毒的感染中发挥重要作用，但其在流感病毒感染中的作用仍不明了。因此，探讨肥大细胞在流感病毒感染中所发挥的作用，以及对肥大细胞的功能进行抑制后对治疗流感病毒感染的潜在治疗作用具有重要的临床意义和社会效益。

当前，防治流感的最有效手段之一是使用灭活流感病毒疫苗来降低流感的发病率。但由于所制备疫苗具有病毒株特异性，每年的疫苗均需使用当年可能流行的病毒株进行制备。另外，疫苗所诱导的免疫反应为IgG型，一般只能保持6个月左右(Castle,ClinicalInfectiousDiseases,31:578-585,2000)。用于治疗流感病毒感染的另一种手段是使用抗病毒制剂。这些制剂包括：金刚烷胺（Amamtadine）、金刚乙胺（Rimatadine）、瑞乐沙（Relenza）和达菲（Tamiflu）。临床结果证明，尽管使用这些制剂对部分患者有一定的疗效，但其很容易诱导产生病毒抗性株和具有很强的副作用，特别对中枢神经系统的影响很大(Wenzel，Journal ofAmerican Medical Association,283:1057-1059,2000)。

由此可见，人类面临的巨大挑战是寻找一种疗效高、副作用小或无副作用、不易诱导产生变异病毒株的新型抗流感病毒制剂和方法。

发明内容

本发明的目的是提供一类有效预防和治疗流感病毒感染及其症状的方法和药物组合。

本发明通过研究肥大细胞在流感病毒感染初期发挥的作用和引起的病理损伤中，发现肥大细胞主动参与流感病毒感染引起的初次免疫反应，通过释放组胺、类胰蛋白酶、IFN-γ，直接引起细胞凋亡或产生细胞因子及其介质，加重感染组织的病理损伤。利用肥大细胞抑制剂，从而提供了一种药物治疗流感的方法和组合物

本发明发现应用肥大细胞抑制剂抑制肥大细胞功能，可以有效抑制流感病毒感染。肥大细胞抑制剂通过影响肺上皮细胞的凋亡过程减轻或消除流感病毒感染造成的组织损伤，从而可显著地提高现有抗流感病毒药物的疗效。

本发明所述的肥大细胞抑制剂包括，但不限于：肥大细胞脱颗粒抑制剂、类胰蛋白酶抑制剂、抗组胺类抑制剂。

本发明的肥大细胞脱颗粒抑制剂包括两类，即以色甘酸二钠为代表的酸性脱颗粒抑制剂和以酮替芬为代表的碱性脱颗粒抑制剂。