[发明专利]一种多取代吲哚类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成及医药应用领域，尤其涉及一类多取代吲哚类化合物及其制备方法和制药用途。 

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,PKB,Akt）信号传导通路在细胞生长与存活中起着关键作用。PI3K/Akt通路过度激活在急、慢性白血病，淋巴瘤，骨髓瘤及卵巢癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肝癌、前列腺癌、结肠直肠癌、滤泡状甲状腺癌和肺癌等多种肿瘤中常见；该通路的激活是肿瘤发生的早期事件，正常细胞暴露于致癌物质下，该通路可以很快地被激活并引起持续增殖；该通路的持续过度活化在很多肿瘤中是预后不好的标志；该通路的激活与肿瘤治疗耐药性有关，抑制该通路可增加化疗或放疗的效果。（参见Nakanishi K;Sakamoto M：Akt phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular carcinoma.Cancer.2005,103:307-312。）PI3K/Akt信号传导通路的持续激活被认为是癌细胞生长与存活的决定因素，阻断该通路的持续活化为靶向治疗癌症提供了新策略，此信号通路的抑制剂成为肿瘤，尤其是对于由PI3K/Akt信号通路的持续活化所引起的肿瘤的潜在治疗药物。丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶Akt是PI3K的下游靶标，在细胞生存和生长过程中发挥着重要作用。研究发现，在40％的乳腺癌和卵巢癌及超过50％的前列腺癌中发现有高活性的Akt1，在30-40％的胰腺癌和卵巢癌中观测到高活性的Akt2，在雌激素受体缺陷型乳腺癌和雄激素不敏感型前列腺癌细胞株中发现了高活性的Akt3，超过60%的原发肿瘤PTEN缺失或改变。无论是Akt激酶本身还是Akt激酶上游调节分子，例如PTEN和PI3K，在超过50%的人类肿瘤中均有异常变化，所以Akt是发现抗肿瘤药物的一个重要靶标。（参见Cheng GZ;Park S：Advances ofAKT pathway in human oncogenesis and as a target for anti-cancer drug discovery.Curr Cancer Drug Targets.2008,8:2-6。） 

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有蛋白激酶B抑制活性的多取代吲哚类化合物；本发明的另一目的在于提供该多取代吲哚类化合物的制备方法及其制药用途。 

发明综述： 

吲哚类化合物对Akt具有一定的抑制作用，本发明对取代吲哚类化合物进行结构优化，在吲哚环上同时引入了2,4,7位取代基，合成了以吲哚为母体的四取代吲哚类化合物，活性试验表明，该类化合物具有良好的PC-3细胞生长抑制活性和对Akt1的抑制作用。 

1、多取代吲哚类化合物 

本发明的多取代吲哚类化合物，结构如通式(Ⅰ)所示： 

通式I 

其中，R₁是氢，苯基，五元杂芳基，羟基，卤素，硝基，氰基，氨基，取代氨基，C1~6直链或支链烷氧基，C1~6直链或支链烷基；R₂是氢，C1~6烷基；R₃是氢，苯基，五元杂芳基，羟基，卤素，硝基，氰基，氨基，取代氨基，C1~6直链或支链烷氧基，C1~6直链或支链烷基，C1~6直链或支链羰基烷氧基，羧基，酰胺基，酰肼基，羟基酰胺基；R₄是C1~6直链或支链烷胺基，C1~6环烷胺基，C1~6直链或支链羰基烷氧基。 

优选的，R₁是苯基，甲氧基，溴或氯；R₂是氢或甲基；R₃是羧基甲酯，羧基，酰胺基，酰肼基，羟基酰胺基或3-甲基噁二唑-5-基；R₄是2-氨基乙基，3-氨基丙基，(S)-2-氨基-3-苯基丙基，(R)-2-氨基-3-苯基丙基，(S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基，(R)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基，(S)-四氢吡咯-2-基亚甲基，(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基，(S)-2-氨基-4-甲硫基丁基，(2S，3S)-2-氨基-3-甲基戊基或(S)-2-氨基-4-甲基戊基。 

进一步优选的，本发明的多取代吲哚类化合物是下列之一：