[发明专利]一种[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种均四嗪衍生化合物，更具体的说，涉及一种[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物及其制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

均四嗪类化合物具有广泛的生物活性，尤其是近年来均四嗪衍生物系列在抗癌活性方面的优势，引起了很多学者及研究者的广泛关注。

如Hu，W.X.等人在Bioorganic & Medicinal ChemistryLetters,2004,14,1177–1181.中报道的一种新型的3，6-二甲基-1，4-二氢均四嗪-1，4-二甲酰胺类化合物具有较强的抗肿瘤活性，其中N，N‘-二间甲基苯胺-3，6-二甲基-1，4-二氢均四嗪-1，4-二甲酰胺对小鼠白血病细胞P-388、人实体瘤细胞肝癌BEL-7402、乳腺癌MCF-7和肺腺癌A-549均有较强的增殖生长抑制作用，其IC50分别为0.6μM，0.6μM，0.5μM，0.7μM。又如Rao，G.W.等人在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2005,15,3174–3176.中报道的1-酰基-3，6-二取代苯-1，2-二氢-均四嗪类化合物也具有较好的抑制抗癌作用，其中1-氯乙酸酰基-3，6-苯基-1，2-二氢均四嗪对其小鼠白血病细胞P-388和肺腺癌A-549具有较强的抗肿瘤能力（其在10^-5mol/L的浓度下的抑制率分别是100%和95.8%）。上述现有技术中都披露了均四嗪类衍生物具有较好的生物活性，能在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长。

虽然现有技术对均四嗪衍生物这类的化合物的报道较多，但是较少报道[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物的合成，且至今没有文献报道[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物的相关生理活性研究，如抗肿瘤活性方面的研究。如“Synthesis andalkylation of some[1,2,4]triazolo[4,3-b]tetrazines”，Zoltán Novák、Antal Csámpai and András Kotschy，ARKIVOC，2000，1(3)，259-265中披露的以3-取代-6-肼基四嗪为原料，直接与原甲酸酯反应合成6-取代[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物。但是，该方法是先修饰目标母核[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪3位或6位的基团，然后再构建母核，这样的合成方法反应路线较长，不够简便，不利于实际生产，且该报道中也没有披露该[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物具有生物活性方面的报道，尤其是在抗肿瘤活性方面未见报道。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种新的、具有抗肿瘤活性的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物，同时还提供该化合物的制备方法。

本发明的目的之一是通过以下技术方案得以实现的，一种[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物，该化合物的通式如下式I所示：

其中，式Ⅰ中R选自链状烷氨基、C₅-C₆环烷胺基、C₅-C₆氮杂环烷-1-基、基中的一种，其中X选自C₂-C₄的脂肪酰基、芳香酰基、苄基、甲基、丙酸-2-基、基中的一种。

本发明的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪衍生化合物是一种新型的均四嗪衍生化合物，本发明的通过对均四嗪衍生类化合物的研究，发现[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类衍生合物在抗肿瘤活性方面存在一定的生物活性。因此，本发明人通过研究筛选出了其中具有较高生物活性的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类化合物，尤其是对肿瘤细胞具有较高的抑制作用，本发明的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类衍生合物与现有的普遍公认的对肿瘤具有较高抑制作用的顺铂相比，本发明的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类衍生合物对肿瘤的抑制作用能够达到顺铂相当的效果，有的对肿瘤的抑制作用甚至比顺铂的效果还要高。因此，本发明的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类衍生合物能够应用到预防和治疗癌症方面的食品和药物制剂或应用在其它医学上可接受的剂型，本发明的[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类衍生合物同样可以与药学上可接受的辅料制成相应的组合药物，而后制成相应的剂型。