[发明专利]一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及一种适合工业化生产的硝酸布康唑中间体(式Ⅱ化合物)的制备方法。 

背景技术

硝酸布康唑( Butoconazole Nitrate，64872-76-0) ，化学名1-[4-(4-氯苯基)-2-[(2,6-二氯苯基)硫代]丁基]-1H-咪唑硝酸盐，(±)-1-[4-(4-chlorophenyl)-2-[(2,6-dichlorophenyl)thio]butyl]-1H-imidazole mononitrate，是一种新型的咪唑类广谱抗真菌药物，主要作用于真菌细胞膜，通过改变细胞膜的通透性而导致其渗透阻力增加和真菌活力减小，对白色念珠菌，热带念珠菌和该属其他种引起的阴道感染高度有效，临床上主要用于经确诊后的由念珠菌引起的外阴，阴道霉菌感染。 在妇科用药中，外用药的市场越来越大，份额逐步上升，临床数据证实，硝酸布康唑与目前市场上的热销的主产品硝酸咪康唑(达克宁栓)相比用量少，疗效显著，用药次数少等优点，其市场前景被广泛看好。因此需要寻找一种更加经济，安全，方便操作的制备方法。 

硝酸布康唑的主要合成路线如下： 

1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)，为硝酸布康唑生产中的重要中间体。 

文献J.Med.Chem. 21，840(1978)中采用对氯氯苄为起始原料，以乙醚为溶剂，经过格氏反应，和环氧氯丙烷反应得1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇，再经三步反应得到硝酸布康唑。 

该方法采用了廉价易得的对氯氯苄为原料，但制备化合物Ⅰ和Ⅱ的过程中使用乙醚为反应溶剂，在生产中有特别大的危险性，不适合工业化生产。 

CN20110044817对该上述方法进行了改进，采用甲基叔丁基醚和乙醚的混合溶剂进行制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)，减少了乙醚的用量，但是混合溶剂中乙醚的用量，仍为J.Med.Chem. 21，840(1978)方法中的20%以上。采用部分乙醚进行反 应，将同样会出现格氏反应不易控制，特别是在工业化大生产中爆沸冲料，造成大量乙醚挥发，甚至引起爆炸，进而对人员设备等造成损伤破坏。 

因此，完全有必要进一步的开发一种适合工业化生产，易于操作、安全、环保、经济的制备硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(化合物Ⅱ)的方法。 

发明内容

为了克服上述现有技术的不足，降低成本，增大生产的安全性，我们将格氏反应中使用的乙醚等溶剂改用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂，本发明提供了一种易于放大操作、适合于工业化生产的硝酸布康唑中间体1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(式Ⅱ化合物)的制备方法。 

本发明所采用的技术方案是：（1）格氏反应：将对氯氯苄和镁粉先在甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂中进行格氏反应，制备得到对氯苄基氯化镁。（2）缩合反应：反应体系直接滴入环氧氯丙烷继续进行缩合反应，得到1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(Ⅱ化合物)。 

与现有技术相比，本发明的改进之处是格氏反应的溶剂，选用的为甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合溶剂。由于乙醚沸点低，易挥发，在放大生产过程中，格氏反应可能发生爆沸，反应不易控制，会增大生产的危险性，采用甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液，因沸点高，安全系数增加，是此类格氏反应的良好溶剂。 

同时，出人意料的由于对氯氯苄上的2个氯存在竞争反应，单独用四氢呋喃，则参与格氏反应的是主要是苯环4位氯（为副反应），而非苄基氯参加反应，得到的全是苯环4位氯被取代的化合物，见图，这也是在制备1-氯-4-对氯苯基-2-丁醇(Ⅱ化合物) 的反应中产生的主要杂质。单独用甲基叔丁基醚，则格氏反应难以引发。 

因此我们选用了甲基叔丁基醚和四氢呋喃的混合液做格氏反应的溶剂，在室温下既能很容易引发苄基氯参与的格氏反应，又能降低苯环4位氯参与的副反应的发生，保证反应的正常进行。 

由于使用的甲基叔丁基醚和四氢呋喃混合溶剂都有较高沸点，可降低由于使用乙醚或含有乙醚的混合溶剂等低沸点溶剂，常会发生的爆沸现象，甚至会发生爆炸等事故的危险，增加工业化生产过程中的可操作性和安全性。同时由于选用了合适的溶剂，减少了副反应的发生，保证主反应能有较高收率，增加此类反应的工业化生产的可行性。