[发明专利]含有因子VIII的稳定药物组合物

说明书

本申请是申请日为2003年3月26日的、发明名称为“含有因子VIII的稳定药物组合物”的中国专利申请03806991.1(PCT/GB2003/001297)的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种新的含有因子VIII的稳定药物组合物。

背景技术

因子VIII是众所周知的血浆蛋白，它是血液凝结过程所必要的，因此用于治疗血友病。

几种形式的因子VIII已经或者正在试图用作治疗血友病的活性成分。它们包括人因子VIII（象P、P、或M中的活性成分）、重组人因子VIII（象PCT专利申请WO91/09122中公开的r-VIII SQ（的活性成分）或或中的活性成分）、猪因子VIII（它是美国Ipsen,Inc.公司销售的产品的活性成分）、或重组猪因子VIII（如改进的无B-域形式的猪因子VIII，象专利申请WO01/68109中公开的“POL1212”或者该申请中序列为SEQ.ID.NO.38的蛋白）。

对于生产因子VIII药物组合物的制药工业而言，制剂的稳定性一直是一个问题。

白蛋白常常用于稳定这些制剂。但是，除了要达到的稳定效果以外，白蛋白存在价格昂贵的缺陷，而且有携带朊病毒之类的感染物的风险。基于这些原因，近年来制药工业一直在寻求在因子VIII药物组合物中用其他稳定剂替代白蛋白。

本领域的技术人员已经熟知一些稳定的无白蛋白的药物组合物。例如：

●美国专利5,565,427教导一种有因子VIII:C活性的稳定的无白蛋白的溶液，它含有因子VIII:C、氨基酸或其盐或同系物以及去污剂（象聚山梨醇酯80或80）或有机聚合物（象聚乙二醇）。

●美国专利5,605,884涉及一种含有因子VIII和高离子强度介质的稳定的因子VIII组合物，所述介质优选由含有作为缓冲离子的氯化钠、氯化钙和组氨酸的混合物的水溶液组成。

●美国专利5,763,401和5,874,408都公开了稳定的无白蛋白的重组因子VIII组合物，它含有重组因子VIII、甘氨酸、组氨酸、蔗糖、氯化钠和氯化钙。

●美国专利5,962,650教导了一种稳定的无白蛋白的重组因子VIII组合物，它由具有降低的氧浓度的水溶液组成，该水溶液含有重组因子VIII、钙盐(如氯化钙)和优选地抗氧化剂、非离子性表面活性剂、氯化钠或氯化钾、氨基酸以及单糖或二糖。

●美国专利5,972,885涉及一种用于皮下、肌内或皮内施用的药物制剂，它含有高浓度的(至少1000IU/ml)重组因子VIII和优选地一种或多种(尤其是)选自下述的物质：氯化钠或氯化钾、氯化钙、非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆)、单糖或二糖(优选蔗糖)和抗氧化剂(如柠檬酸)。

●PCT专利申请WO89/09784公开了一种生产热稳定的因子VIII浓缩物的方法，它包括：将含有所述的因子VIII和三(羟甲基)甲基胺、柠檬酸三钠、氯化钠、蔗糖和氯化钙的缓冲液进行凝胶过滤，然后将得到的浓缩物冻干。这样生产的因子VIII能够耐受高达80℃的温度最长达72小时。

●PCT专利申请WO94/07510公开了一种用非离子性表面活性剂(如泊洛沙姆，象聚山梨醇酯80)稳定化的因子VIII组合物。该组合物还可以含有(尤其是)下述物质中的一种或者多种：氯化钠或氯化钾、氯化钙、氨基酸、单糖或二糖如蔗糖。

发明内容

现在，本申请人意外地发现，通过冷冻干燥含有下述组分且不含有氨基酸的溶液可以得到一种固体药物组合物：

(a)因子VIII；

(b)表面活性剂；

(c)氯化钙；

(d)蔗糖；

(e)氯化钠；

(f)柠檬酸三钠；和

(g)无氨基酸的缓冲液；

所述的药物组合物在冷冻干燥以前和与注射用水重配以后的pH为6～8，并显示出时间稳定性。

本申请中的因子VIII是指人因子VIII、重组人因子VIII、猪因子VIII、重组猪因子VIII或更一般地任何能够用来替换它们的其他重组因子VIII。

优选地，本发明的组合物所含的因子VIII选自猪因子VIII或重组猪因子VIII。更优选地，本发明的组合物所含的因子VIII是重组猪因子VIII，特别是象专利申请WO01/68109所公开的修饰的无B-域形式的猪因子VIII，即具有下述氨基酸序列SEQ.ID.NO.1的修饰的猪因子VIII：

SEQ.ID.NO.1：