[发明专利]具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗组胺活性的三环类化合物、制备方法及用途。

背景技术

三环类(Tricyclines)化合物是第二代H₁受体拮抗剂的一个重要分支，它是由乙二胺类、氨烷基醚类和丙胺类H₁受体拮抗剂的两个芳环部分通过不同基团以邻位相连，形成三环结构，再运用生物电子等排等方法加以修饰，而形成的一类抗过敏药。

H₁受体拮抗剂可竞争性地与H₁受体结合而阻断组胺与H₁受体的作用，从而抑制组胺发挥生物学效应，起到抗过敏的作用。H₁受体拮抗剂大致可以被划分为两代，第一代称为传统抗组胺药物，它们容易透过血脑屏障与相关受体发生亲和反应，致中枢镇静作用的发生率约为50%。而第二代则被称为非镇静抗组胺药(NSA)，致中枢镇静作用的发生率降至7%，且耐受性好。然而，第二代H₁受体拮抗剂对心血管系统具有潜在毒性，主要会导致心律失常。因此人们一直在继续寻找毒性作用更小、活性更强甚至具有多重活性的新型H₁受体拮抗剂。

尽管许多三环类抗组胺衍生物已被合成，其中包括活性很好的地氯雷他定。但随着研究的深入，其副作用逐渐显现出来。在较低浓度下，地氯雷他定对M型胆碱受体的亲和力与组胺H₁受体类似，因此不可避免地可能出现疲劳、口干、眩晕、头痛等症状，同时其对缺乏血脑屏障抵抗力的患者也可能引起镇静作用。另外，地氯雷他定在高浓度下对钾通道有一定的抑制作用，由此也可能对心血管系统产生影响。因此，对地氯雷他定进行结构修饰进而筛选出抗组胺活性更强、毒副作用更低的新药具有重要的研究价值。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供高活性、毒副作用更低的具有抗组胺活性的三环类化合物。

本发明的第二个目的是提供具有抗组胺活性的三环类化合物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供具有抗组胺活性的三环类化合物在制备抗组胺药物中的应用。

具有抗组胺活性的三环类化合物，命名为：N-（4-氯环己基）地氯雷他定（I），其结构式为：

上述具有抗组胺活性的三环类化合物（I）的制备方法，包括如下步骤：

（1）先将丙烯酸甲酯加入到第一种有机溶剂中，搅拌下加入(S)-4-氨基环己醇反应，得到加成产物；

（2）将第二种有机溶剂加入到另一容器中，加入有机碱或无机碱，加入加成产物，在溶剂的回流温度下反应，得到环合产物的反应液；

（3）向所述环合产物反应液中加入浓盐酸，分液取盐酸相，加热盐酸至回流反应，冷却至室温，调pH=12，用第三种有机溶剂萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除有机溶剂得到粗品，经硅胶柱层析分离得到化合物（Ⅱ）；

所述化合物（Ⅱ）的结构式为：

（4）在-10℃~0℃下，按比例向氮气保护下的容器中加入第二种有机溶剂，搅拌下滴加四氯化钛，继续搅拌，加入的锌粉、铝粉或镁粉，升至室温，搅拌，升温至回流温度反应；

将反应液降至室温，将化合物（Ⅱ）、8-氯-l0,1l-二氢-4-氮杂-5-二苯并[a,d]-5-环庚酮（化合物（III））溶于第二种有机溶剂并滴入反应液；室温下搅拌，升温至回流反应，降至室温；

（5）向步骤（4）获得的反应液中加入碳酸盐水溶液，搅拌均匀，过滤，滤液用所述第三种有机溶剂萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析分离得到N-（4-羟环己基）地氯雷他定（IV）；

所述碳酸盐为碳酸钠，碳酸钾或碳酸铵；

所述化合物（IV）的结构式为：

（6）向容器中加入化合物（IV）和第三种有机溶剂，搅拌下滴加化合物（V），滴加时控制反应液温度在0~5℃，滴完后反应液升温至回流反应。减压蒸馏得到油状物，将油状物溶于乙醇水溶液，调节pH=10后，以第三种有机溶剂萃取三次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩，粗品经硅胶柱层析分离提纯得到具有抗组胺活性的三环类化合物（I）；所述化合物（V）为二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷或草酰氯；

反应式为

所述第一种有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或乙酸乙酯。

所述第二种有机溶剂为甲苯，二甲苯，四氢呋喃或二氧六环。

所述有机碱为甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠或叔丁醇钾。