[发明专利]一种制备(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

博昔普韦(Boceprevir)是一种丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂，其具体化学结构式如下所示：Ⅲ期SPRINT-2研究显示，与标准治疗相比，24周的boceprevir标准治疗可提高HCV基因1型初治患者的SVR率。Boceprevir标准治疗24周与boceprevir标准治疗44周的抗病毒疗效相似。

目前，关于博昔普韦的合成主要有如下路线：

①美国专利US7012066公开的合成路线1：

此路线是首先将化合物片段A与B酰胺化，之后与片段C（异氰酸叔丁酯）反应，最后与片段D对接，且将片段D上羟基氧化成羰基得到目标化合物。

②专利WO2004113294公开的合成路线2：

此路线是先将化合物片段A和C对接，然后与片段B对接，最后与片段D对接得到目标化合物，即，博昔普韦。

由上述合成路线可见，片段B：(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯是合成博昔普韦的关键中间体之一，而目前关于片段B的合成主要有如下路线：

路线1：文献（Journal of Medicinal Chemistry，2006，Vol.49，No.20，6074-6086）中公开了一种以3-苯基四氢吡咯[1,2-c]恶唑-5(1H)-酮为原料，经过去氢、环丙烷化、开环、还原、氧化等一系列反应得到关键片段B，具体反应路线如下所示：

由于此路线中的还原反应采用了氢化锂铝和钯碳，反应条件苛刻，后处理较为繁琐，不利于工业化生产。

路线2：WO2004113295公开了使用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮为原料，经过醇解、酰胺化、还原酰胺基和酯基、将氨基保护后氧化醇成醛、成环、氰基化、水解、去保护得到片段B的盐酸盐，具体反应路线如下：

虽然此路线具有起始原料价廉易得优点，但该路线在制备(1R,3S)-3-氨甲基-2,2-二甲基环丙烷基甲醇时需采取二级还原反应，即，首先利用铝烷、在三甲基硅烷基氯存在下的硼氢化锂或硼氢化钠还原酯基，再使用氢化铝锂或三乙酰氧基硼氢化钠还原酰胺基，上述还原反应条件剧烈，温度要求苛刻，反应时间较长，后处理繁琐，安全性低，以致影响了该路线的工业化应用。

路线3：WO2007075790公开了利用6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮将内酯内酰胺化、羰基还原、还原加成氰基、水解、拆分等得到片段B的盐，具体反应路线如下所示：

虽然该路线具有原料价廉易得、反应步骤短等优点，但由于此路线中的氰基加成利用了氰化钾和盐酸，不仅不能满足环保要求，而且后处理困难，因此限制了该路线的工业化生产。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种适合工业化生产的制备(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法，以满足博昔普韦的工业化生产需求。

为了实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种制备(1S,5S)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸烷基酯的方法，其特征在于：采用一锅法工艺使式II化合物经过与三甲基氰硅烷的氰化反应后，接着与酸-ROH溶液进行水解反应制得式I化合物，具体反应式如下所示：其中的R选自C₁～C₅烷基。

作为一种优选方案，所述的一锅法工艺包括如下操作：先将式II化合物与三甲基氰硅烷在非质子溶剂中、路易斯酸作用下进行氰化反应；当氰化反应结束，接着加入ROH溶剂和酸-ROH溶液进行水解反应；然后经过后处理，得到式I化合物。

作为进一步优选方案，所述的非质子溶剂选自四氢呋喃或甲基叔丁基醚。

作为进一步优选方案，所述的路易斯酸选自三氟化硼醚合物、三氟甲磺酸、三甲基硅基酯或四氯化锡。

作为进一步优选方案，所述的酸-ROH溶液是指无机酸与ROH形成的混合溶液。

作为更进一步优选方案，所述的无机酸选自盐酸、硫酸、氢溴酸或氢碘酸，以盐酸最佳。