[发明专利]一种提高中药注射液安全性的方法

说明书

技术领域

本发明涉及中药注射剂生产质量控制领域，尤其是一种提高中药注射液安全性的方法。

背景技术

中药注射剂是从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂，对临床上诸多重症有着重要积极的作用，其在心血管疾病、肿瘤、抗细菌感染、抗病毒感染治疗方面具有显著的优势。目前，人们已经从技术层面大体上解决了中药注射剂的有效性问题，但其安全性依然是中药领域的难题。

中药药材的化学成分非常复杂，通常含有无机盐、生物碱、氨基酸和有机酸、酚类、酮类、皂苷、甾族化合物、萜类化合物、蛋白质、多糖、淀粉、纤维素等成分。其中，大分子物质，主要是胶体和纤维素等非药用成分或药用性较差的成分的存在，降低了中药有效部位的浓度，加大了服用剂量，同时也使中药容易吸潮变质，难以保存；部分大分子物质的存在还是导致过敏或类过敏等特有不良反应的主要原因，如蛋白质是抗原性最强的常见物质，且分子量越大抗原性越强，越易引过敏反应或类过敏；其它大分子物质，如鞣质、树脂、多糖等也可能参与上述不良反应；无机盐离子，如钾离子在静滴过量时，可出现疲乏、肌张力减低、反射消失、周围循环衰竭、心率减慢，甚至心脏停搏等不良反应。另外，引起中药注射剂安全性问题的因素还有致热物质，包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等，但主要是指细菌性热原，它是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素，通常是磷脂多醇与蛋白质结合而成的复合物，分子量为10×10⁵左右，同属大分子物质。因此，大分子物质的存在和以钾离子为代表的无机离子过量，是中药注射剂安全性问题的主要原因，提高中药注射剂的安全性，在保留有效成分的同时去除大分子物质和以钾离子为代表的无机离子是必然的选择。

目前，在中药注射液生产过程中，主要采用水提醇沉和加热浓缩工艺进行有效部位的分离纯化和浓缩，采用电渗析法去除钾离子等无机离子。醇沉和加热浓缩工艺具有以下缺点：对大分子杂质的去除效果较差，如鞣质即溶于水又溶于醇；加热浓缩工艺效率低，耗费大量能源；耗费大量乙醇，污染环境，并且经该方法处理的中药有效成分损失严重，制剂产品质量不稳定；乙醇用量大且回收率低，污染环境，生产周期长等。电渗析法去除钾离子等无机离子，具有以下缺点：工艺参数不易确定，设备稳定性差，药液收率不稳定，产品质量稳定性差，耗费大量电能等。

综上所述，寻求一种节约成本，减少污染，产品质量稳定，提高中药注射剂安全性和质量的方法，具有积极重大的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种提高中药注射液安全性的方法，是将中药提取物原液用膜浓缩技术去除无机离子，用膜过滤技术除去杂质、大分子物质和致热物质，其中，所述浓缩膜的截留分子量是150-300，所述过滤膜的截留分子量是8000-30000。

所述的浓缩膜优选聚醚砜膜。

所述的过滤膜选自，但不限于聚偏二氟乙烯膜、聚醚砜膜、无机陶瓷膜或中空纤维膜，优选聚偏二氟乙烯膜或聚醚砜膜。

所述的膜过滤过滤装置是板式装置、管式装置、中空纤维式装置或卷式，膜过滤方式是外压式或内压式。

在本发明中，膜浓缩技术去除无机离子，膜过滤技术除去杂质、大分子物质和致热物质的顺序不限，即可以先去除无机离子，也可先去除大分子物质。

目前，大分子和小分子尚无统一的分子量界限。通过对2010年版《中国药典》一部收载的所有中药材及成方制剂中含量测定成分（一般为有效成分）的分子量进行统计，分子量区间为200-1500，超过1500的则罕见，超过3000的则非常少见。因此，我们认为中药注射剂的疗效主要来自所含的非大分子类物质（亦可称为小分子物质），与分子量大于3000的物质几乎无关。

本发明的方法是采用物理截留方式去除分子量8000以上的大分子物质和分子量200以下的无机离子，保留中药注射剂活性成分的分子量区间。活性成分分子量区间的实现是在生产过程中通过小孔径膜浓缩技术去除无机离子及溶剂并提高有效成分浓度，同时采用膜过滤技术对大分子物质进行截留。这样，在保证了原有中药注射剂物质基础的同时又提高了其安全性。

在本发明所述的提高中药注射液安全性的方法中，所述中药注射液是基于有效成分为非大分子类物质的中药注射液，选自，但不限于，单方注射液，如红花注射液，中药复方注射液（由二味或二味以上中药材，或者由至少一味中药材和至少一种化学活性成分制成）注射液，如参麦注射液、清开灵注射液等。

在一些实施方案中，所述中药注射液优选红花注射液。