[发明专利]一种非布索坦原料的制备方法和检测方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种非布索坦原料的制备方法和检测方法，属于药物化学技术领域。 

背景技术

痛风为嘌呤代谢紊乱和(或)酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组异质性疾病。痛风自古就是欧美等发达国家的常见病。近20年来，亚洲地区高尿酸血症和痛风的患病率有显著增多的趋势。 

别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，但由于别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑制作用，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平，不少患者对别嘌醇过敏、无效或不能耐受。 

而非布索坦(febuxostat)则是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂，英文名：febuxostat，化学名：2-[3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基噻唑-5-羧酸，分子式：C₁₆H₁₆N₂O₃S，分子量：316.37，化学结构式如下所示： 

与别嘌醇相比，非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物不良反应的发生率相似，但抑制尿酸生成强度更高。现欧盟与FDA均批准其上市申请，用于慢性尿酸过高症痛风症的治疗。临床研究结果表明：非布索坦的临床有效性和安全性均有满意结果。 

查阅相关文献，总结出文献报道的非布索坦合成有以下几条路线： 

路线一： 

路线二： 

路线三： 

路线四： 

路线五： 

目标产物非布索坦的合成路线的关键点在于上氰基的方法不同及O-异丁基化的先后顺序。路线一通过将硝基氢化还原成氨基、然后氨基转化成氰基；路线二使用氰化钾直接上氰基；路线三和路线四都是先在HMT、PPA的作用下上醛基、然后羟胺加成转化成肟、最后脱水成氰基。路线一的合成路线长（7步反应）且收率低，并使用到剧毒品氰化亚铜和氰化钾；路线二虽然路线短但是同样使用到剧毒品氰化钾；路线三和路线四使用的起始原料工业中虽不易得但是可以自行制备；而路线五采用剧毒品硫化氢来制备中间体来合成目标化合物。 

在分析上述路线的基础上，以路线三为基础，参考路线一、路线二和路线五的部分反应来合成制备路线三的起始原料2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯，并对最后一步水解反应加以改进，考虑到目标化合物合成中可能残留溶剂的毒性，去除四氢呋喃为溶剂，改用乙醇/水为反应溶剂；使用新的结晶方法来制备得到稳定的新晶型。 

此外，目前对非布索坦原料还没有一套严格可靠的质量检测标准。如果没有严格的质量标准，得到的产品不能确保其质量，结果必将影响该药物的临床疗效；所以为提高以非布索坦为原料制成的药物制剂的治疗作用，确保用药的安全、有效及产品质量的稳定，制定一个严格可靠的质量标准成为保证药品质量的基本要求。随着现代仪器分析技术的发展，高效液相色谱法等分析方法在药品的质量控制中得到了越来越广泛的应用。 

发明内容

本发明的目的在于：提供一种非布索坦原料的制备方法和检测方法。本发明针对现有技术的不足，对非布索坦原料的制备工艺进行了优化，使用新的结晶方法来制备得到稳定的新晶型，使其对治疗尿酸沉积已经形成的慢性尿酸过高症（包括历史性和进行性痛风和/或痛风性关节炎）的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。 

本发明的技术方案：一种非布索坦原料的制备方法，包括以下步骤：取对羟基苯甲腈Ⅱ、HCl饱和的DMF（二甲基甲酰胺）、硫代乙酰胺混合，发生反应得对羟基硫代苯甲酰胺Ⅲ；取中间体Ⅲ、无水乙醇、2-氯代乙酰乙酸乙酯混合，发生反应得2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅳ；取中间体Ⅳ、六亚甲基四胺、多聚磷酸混合，发生反应得2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅴ；取中间体Ⅴ、DMF、无水碳酸钾、溴代异丁烷混合，发生反应得2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅵ；取中间体Ⅵ、无水甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠混合，发生反应得2-（3-氰基-4-异丙氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅶ；取中间体Ⅶ、无水乙醇、氢氧化钠混合，发生反应得非布索坦粗品Ⅰ，对非布索坦粗品Ⅰ进行精制、转晶即得；其反应路线如下：