[发明专利]一种非布索坦原料的制备方法和检测方法

权利要求书

1.一种非布索坦原料的制备方法，其特征在于：取对羟基苯甲腈Ⅱ、HCl饱和的DMF、硫代乙酰胺混合，发生反应得对羟基硫代苯甲酰胺Ⅲ；取中间体Ⅲ、无水乙醇、2-氯代乙酰乙酸乙酯混合，发生反应得2-（4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅳ；取中间体Ⅳ、六亚甲基四胺、多聚磷酸混合，发生反应得2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅴ；取中间体Ⅴ、DMF、无水碳酸钾、溴代异丁烷混合，发生反应得2-（3-甲酰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅵ；取中间体Ⅵ、无水甲酸、盐酸羟胺、甲酸钠混合，发生反应得2-（3-氰基-4-异丙氧基苯基）-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯Ⅶ；取中间体Ⅶ、无水乙醇、氢氧化钠混合，发生反应得非布索坦粗品Ⅰ，对非布索坦粗品Ⅰ进行精制、转晶即得；其反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的一种非布索坦原料的制备方法，其特征在于，由对羟基苯甲腈Ⅱ制备中间体Ⅲ的具体过程为：在反应瓶内依次加入500g、4.2mol的对羟基苯甲腈Ⅱ和2000mLHCl饱和的DMF，搅拌下加入565g、7.5mol的硫代乙酰胺，升温至100℃，搅拌反应5h；通过TLC监控反应，其中，R_fⅡ＝0.7，R_fIII＝0.5，展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1，GF254硅胶板；停止加热，减压回收DMF，残留物中加入1.5L水，乙酸乙酯提取两次，每次4500mL，合并有机相，减压至溶剂尽，得粘稠固体，加入二氯甲烷4000mL，搅拌分散30min，过滤，得棕褐色固体，60℃干燥，称重得421g中间体Ⅲ，其TLC检测为单一斑点；由中间体Ⅲ制备中间体Ⅳ的具体过程为：在反应瓶中，依次加入420g、2.74mol的中间体Ⅲ、7.8L无水乙醇和546g、3.36mol的2-氯代乙酰乙酸乙酯，搅拌成悬浮液，加热回流反应5h；通过TLC监控反应，其中，R_fIII＝0.5，R_fIV＝0.8，展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：1，GF254硅胶板；停止加热，稍冷后减压回收乙醇至尽，残留物中加入乙酸乙酯2500mL，搅拌20min，过滤，200mL乙酸乙酯洗涤，抽干，得黄褐色固体，50℃减压干燥过夜，称重得650g中间体Ⅳ，其TLC检测为单一斑点。

3.根据权利要求2所述的一种非布索坦原料的制备方法，其特征在于，由中间体Ⅳ制备中间体Ⅴ的具体过程为：搅拌下将650g、2.46mol的中间体Ⅳ和357g、2.55mol的六亚甲基四胺加入到盛有3.57kg多聚磷酸的反应瓶中，加热至100℃，反应2h；通过TLC监控反应，其中，R_fⅣ＝0.4，R_fⅤ＝0.55，展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：3，GF254硅胶板；停止加热，稍冷后加入冰水1100mL，搅拌，乙酸乙酯萃取3次，每次1200mL，合并有机相，饱和盐水洗涤2次，每次1000mL，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯至尽，得368g黄色固体，即中间体Ⅴ，其TLC检测基本为单一斑点；由中间体Ⅴ制备中间体Ⅵ的具体过程为：将368g、1.26mol的中间体Ⅴ加入到反应瓶中，加入3500mL DMF，再加入260g、1.9mol的无水碳酸钾，搅拌15分钟后加入260g、1.9mol的溴代异丁烷，升温至70℃反应10小时；通过TLC监控反应，其中，R_fⅤ＝0.55，R_fVI＝0.7，展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1：3，GF254硅胶板；停止加热，将反应混合物转移到20L反应器中，冷却后加入水8500mL，搅拌析出固体，继续搅拌30分钟，过滤，水洗涤4次，每次800mL，60℃减压干燥过夜，得黄色固体300g，即中间体Ⅵ，其TLC检测为单一斑点。