[发明专利]格隆溴铵手性对映体的制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及外消旋药物毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵四种手性对映体的制备及它们对毒蕈碱受体拮抗作用的研究。

背景技术

格隆溴铵(G1ycopyrronium Bromide)为季铵类抗胆碱药，美国药典收载品种，是毒蕈碱型受体(M受体)拮抗剂。M受体拮抗剂又称M受体阻断剂，它能阻断神经节后胆碱能神经支配的效应器上的胆碱受体，竞争性的拮抗中枢和外周的M受体，通过阻断乙酰胆碱或胆碱受体激动剂与受体结合而产生拮抗作用。M受体拮抗剂的药理作用主要作用在心脏、眼部、腺体、胃肠道、呼吸道、内脏平滑肌等主要器官。

格隆溴铵口服给药后，具有抑制胃液分泌及调节胃肠蠕动作用，适用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃液分泌过多等症；在手术麻醉前静注或肌注给药，则用于抑制术中腺体分泌，作用可以持续约7小时，国内上市剂型为片剂，商品名叫胃长宁。临床研究表明，本品具有比阿托品更强的抗唾液分泌作用，同时因结构为季铵盐，不能通过血脑屏障，故无中枢性抗胆碱活性。格隆溴铵结构中含有两个手性碳原子，存在两对对映异构体（(3R, 2′R)/(3S, 2′S)，(3S, 2′R)/(3R, 2′S)），即四个手性对映体，国内外己上市产品均为各对映体的混合物，即为外消旋药物，其结构如(Ⅰ)所示。

手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性异构体(对映体)在药物中占有很大的比例，据统计，已知药物中约有30%-40%是具手性的，但经由化学合成得到的药物往往是消旋体，且不经拆分直接给药。当药物分子存在手性中心时，其光学异构体的物理化学性质基本相同，但是由于药物分子所作用的受体或靶位是氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，它们对与其结合的药物分子的空间立体构型有一定要求，即手性药物与生命体中的药物靶点发生作用时具有显著的立体选择性，因此，对映体药物在体内往往呈现很大的药效学、药动学的差异，毒理作用的表现也会不同甚至完全相反。随着人们对手性药物对映体之间生物活性差异的认识，逐渐意识到发展单一对映体药物的重要性，现在世界上各大制药公司对单一对映体药物的日益重视不仅反映在新药开发上，也包括对已上市外消旋药物进行外消旋转换，也就是将已上市的外消旋药物再开发成为单一异构体药物。由于在外消旋体药物的基础上再开发单一对映体药物，比开发一个全新药物更省时省钱，且单一对映体药物可能疗效更好、安全性更高、毒副反应较少，有可能使销售额大大增加。因此，外消旋转换成为手性药物开发最具前景的途径。

本专利针对外消旋药物格隆溴铵展开研究，探讨它的四个手性对映体的制备方法，考察各手性对映体对M受体拮抗作用的差异，尝试发现优势对映体，探索格隆溴铵作为手性单一药物开发的可能性。

发明内容

本发明的目的是提供外消旋药物毒蕈碱受体拮抗剂格隆溴铵四个手性对映体及其制备方法和应用。

本发明所述的格隆溴铵手性对映体，其结构通式如下(Ⅱ)-(Ⅴ)。

根据已有的文献(US 2956062)，格隆溴铵可以采用α-环戊基扁桃酸(Ⅵ)、N-甲基吡咯烷-3-醇(Ⅶ)为原料，经酯化、酯交换、季铵化制得，路线如scheme I所示。

α-环戊基扁桃酸(Ⅵ)和N-甲基吡咯烷-3-醇(Ⅶ)的结构中各含有一个手性碳原子，故均由一对对映体异体组成，这两个手性碳原子构成了格隆溴铵结构中的两个手性中心。因此，针对格隆溴铵手性对映体的制备，首先分别制得手性α-环戊基扁桃酸，即(R)-α-环戊基扁桃酸(R-Ⅵ)和(S)-α-环戊基扁桃酸(S-Ⅵ)，手性N-甲基吡咯烷-3-醇，即(R)-N-甲基吡咯烷-3-醇(R-Ⅶ)和(S)-N-甲基吡咯烷-3-醇(S-Ⅶ)，再经由scheme I所示的路线完成目标手性对映体的制备。详细叙述如下：

I．手性α-环戊基扁桃酸的制备

以消旋α-环戊基扁桃酸(Ⅵ)为原料，采用化学拆分法制备手性α-环戊基扁桃酸，拆分用的手性试剂是L-酪氨酸甲酯(L-TME)、R-(+)-α-苯乙胺(R-PEA)，拆分用的手性助剂有乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、甲苯等。