[发明专利]格隆溴铵手性对映体的制备方法和应用

权利要求书

1.1．如结构式(Ⅱ)-(Ⅴ)所示的格隆溴铵手性对映体：

。

2.如权利要求1所述的格隆溴铵手性对映体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）手性α-环戊基扁桃酸的制备；

以消旋α-环戊基扁桃酸(Ⅵ)为原料，采用化学拆分法制备手性α-环戊基扁桃酸；

（2）手性N-甲基吡咯烷-3-醇的制备；

采用手性(L/D)-苹果酸为原料，与苄胺发生环合反应，继而还原、脱苄、烃化，制得(R/S)-N-甲基吡咯烷-3-醇；

（3）格隆溴铵手性对映体的制备：

采用制得的(R/S)-α-环戊基扁桃酸、(R/S)-N-甲基吡咯烷-3-醇为原料，经甲酯化、酯交换、季铵化制得。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中包括如下步骤：

(a)以消旋α-环戊基扁桃酸为原料，以L-酪氨酸甲酯为拆分试剂，采用的手性助剂为乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈，经化学拆分得到(S)-α-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物粗品，重结晶后得到的(S)-α-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物；

(b) 将步骤(a)得到的(S)-α-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物溶解于水中，然后再加入无机酸调pH值至酸性，抽滤得到白色固体(S)-α-环戊基扁桃酸；

(c)步骤(a)中的拆分母液用无机酸调pH值至酸性，抽滤得固体(R)-α-环戊基扁桃酸粗品，以R-(+)-α-苯乙胺为拆分试剂进行化学拆分，采用甲苯为手性助剂，经化学拆分得到(R)-α-环戊基扁桃酸-(R)-苯乙胺配合物；

(d)将步骤(c)得到的 (R)-α-环戊基扁桃酸-(R)-苯乙胺配合物悬浮在乙醚中，无机酸调pH值至酸性，分出有机相，将有机相用碳酸钠水溶液萃取，合并水相，用无机酸调节pH值至酸性，得到白色固体(R)-α-环戊基扁桃酸。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(a)中消旋α-环戊基扁桃酸(Ⅵ)与 L-酪氨酸甲酯的比为1: 0.5~5。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(c)中(R)-α-环戊基扁桃酸粗品((R)-α-环戊基扁桃酸-L-酪氨酸甲酯配合物游离产物)与-(+)-α-苯乙胺的比为1: 1~5。

6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中手性中间体(S)/(R)-N-甲基吡咯烷-3-醇通过如下方法制备：

以L-苹果酸、苄胺为起始原料，经缩合反应制得(S)-N-苄基-3-羟基丁二酰亚胺，采用硼烷或金属复氢化合物制得(S)-N-苄基吡咯烷-3-醇，采用催化氢化或转移氢化制得(S)-3-羟基吡咯烷，最后采用还原烃化或卤代烷烃化反应制得(S)-N-甲基吡咯烷-3-醇。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，L/D-苹果酸与苄胺的摩尔配比为1 : 0.5~3。

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，还原烃化反应的试剂为多聚甲醛，(S)/(R)-3-羟基吡咯烷：多聚甲醛=1: (1~15)。

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，卤代烷烃化反应的试剂，选自氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷，(S)/(R)-3-羟基吡咯烷：卤代烷=1:(1~5)。

10.权利要求1所述的格隆溴铵手性对映体制备胆碱能拮抗剂中的应用。