[发明专利]新型的酪氨酸激酶抑制剂1,4-二取代-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备和应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体而言涉及1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物、其制备方法及用途。 

背景技术

白血病是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。白血病的发生和复发均与白血病干祖细胞的自我复制有关，其具有较强的抗药性及抗免疫性。因此阻止白血病复发的关键就是消除白血病干细胞。人类的急性髓性白血病KG1a细胞具有急性髓性白血病干细胞的特征，是人急性髓性白血病细胞株KG1的变异体，一般用作白血病干细胞的研究。由于化疗和放疗的毒副作用较大，因此，亟待发现一种疗效更好，毒副作用小，特异性强的治疗CML的药物。 

20世纪90年代初，研究人员期望通过RNA途径抑制BCR-ABL融合基因发挥作用，但没能有效治疗CML。随着融合基因结构和表达产物的阐明，研究者把注意力转移到能直接作用于BCR-ABL蛋白的小分子药物的设计和开发上。近年来，开发的一系列BCR-ABL激酶抑制剂对CML有较好的疗效，例如伊马替尼、尼罗替尼等。但目前没有一种药物可以从根本上抑制或者消除白血病干细胞，达到彻底治愈的效果。因此，我们把研究的重心转移到对白血病干细胞的研究上来，希望找到一种能够抑制作用明显甚至彻底消除干细胞的小分子药物。 

在本发明专利中关于药物的细胞活性测试方法为先用K562细胞进行普筛，找出活性最好的候选药物进行KG1a、MCF-7、HCC-1954细胞的活性测试。 

发明内容

本发明对伊马替尼的结构进行优化，新合成了一类化合物，用1，2，3-三氮唑环替换伊马替尼中的酰胺键，并带有不同的取代基，为1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物。药理活性结果表明，该类化合物对K562、KG1a、MCF-7、HCC-1954细胞的生长均有一定的抑制作用，其可以用于预防或者治疗白血病、乳腺癌等其它癌症。 

本发明提供了1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物，具有通式(I)： 

其中，R₁选自

R₂选自H、F、Cl、Br、I、CH₃O、CF₃；以及 

R₃选自CH₃O。 

在具体实施例中，所述1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物具有通式(I)，其中R₁选自R₂选自H、CF₃，以及R₃选自

本发明提供了一种制备1，4-二取代-1，2，3-三氮唑类化合物的方法，包括下列步骤： 

步骤a：使式(II)化合物 

经过酸胺缩合反应生成式(III)化合物 

其中，所述的酸胺缩合反应包括使式(II)化合物在0～5℃下在溶剂中与缩合剂、酰化催化剂、碱混合活化预定时间；以及向混合溶液中加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐进行反应，得到式(III)化合物，其中所述溶剂选自二氯甲烷或者氯仿，优选二氯甲烷，所述缩合剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、二环己基碳二亚胺(DCC)或者N，N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选EDCI，所述酰化催化剂选自1-羟基苯并三唑(HOBt)、二甲氨基吡啶(DMAP)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)或者N-羟基硫代琥珀酰亚胺(sulfo-NHS)，优选HOBt，所述碱选自4-甲基吗啡啉、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIEA)或者二甲基甲酰胺(DMF)，优选4-甲基吗啡啉，以及所述预定时间在20分钟至1小时的范围内，优选20分钟； 

步骤b：使式(III)化合物在0℃下在非质子溶剂中与还原剂发生还原反应生成式(IV)化合物 

其中，所述非质子溶剂选自乙醚、四氢呋喃或者二氧六环，优选四氢呋喃，以及所述还原剂选自金属氢化物H_xM_y，其中M代表金属及其烷基化合物，包括但不限于LiAlH₄、AlH₃、LiAlH(OEt)₃、(CH₃OCH₂CH₂O)LiAlH₂、Ca[AlH₂(OBu-i)₂]₂，优选LiAlH₄；