[发明专利]一种高纯度雷贝拉唑钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别是涉及雷贝拉唑钠的制备方法。

 

背景技术

 雷贝拉唑钠（Rebeprazole sodium），化学名为2-{4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶-2-基甲亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，构式为：

     雷贝拉唑钠于1998年12月由日本卫材公司(EisaiCo.，Ltd)推出。就目前临床上经常应用的4种PPIs而言，雷贝拉唑钠是一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2~10倍，作用时间比奥美拉唑短。雷贝拉唑钠治疗胃、食道反流性疾病、胃食道十二指肠溃疡同奥美拉唑比有同样的效果，而比安慰剂、法莫替丁、雷尼替丁更有效。与第一代质子泵抑制剂奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑比较，雷贝拉唑钠具有以下的优点：（l）结合的部位不同，雷贝拉唑钠结合的靶点最多，作用最快、最持久；（2）活化速度不同，奥美拉唑、兰索拉唑约0.3小时，泮托拉唑约1.2小时，雷贝拉唑钠仅需0.01小时；（3）起效时间不同，雷贝拉唑钠在服药4小时后即起效，且制酸作用雷贝拉唑钠最强；（4）抑菌作用不同，体内外实验己证实，在杀灭幽门螺杆菌的作用方面，以雷贝拉唑钠最强。

目前有关雷贝拉唑钠合成报道的文献很多，公开的合成专利有US5045552、US20050234103、WO2006117802、US20080161579、WO2006024890、WO03101452等。总结合成雷贝拉唑钠的主要方法有：

（1）WO03101452用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷贝拉唑钠。此方法直接将雷贝拉唑钠的水溶液在低温下冻干, 即冻干法结晶。有效地减少了有机溶剂的引入。但对雷贝拉唑的质量要求高，设备投资大并且动力成本高、生产周期长导致生产批量难以放大，因而难以满足工业生产的要求。

（2）US5045552、US20050234103、US20080161579、WO2006024890等用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其他溶剂结晶得雷贝拉唑钠。此方法以水溶液或单一醇作溶剂反应。因雷贝拉唑钠在水和醇中有很大的溶解度，故产物析晶需要多次浓缩。考虑到拉唑类产品有着因长时间蒸馏而分解、过氧化变色的特性，大生产上较难实现；另外产物浓缩至糖浆状，容易黏附在反应釜壁和搅拌上，给后续加入溶剂结晶时操作带来不便。

（3）WO2006117802用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解浓缩物再加入惰性溶剂结晶。本发明研究人员经过试验发现：由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度远大于二氯甲烷，虽在萃取时用大量的氯化钠可使体系饱和，但需用大量二氯甲烷提取，在分液时亦会发生乳化现象，需静置10小时以上才能清晰分层。

（4）CN102219777A和CN1256275A中均使用丙酮为溶剂成盐，但反应液存在固液两相反应的混浊现象。

（6）CN101704811涉及一种高纯度雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，但通过此法制备需要多次调节pH，操作较繁琐，在大生产中仍不可避免对拉唑类潜在的破坏性且树脂洗脱生产成本较高。

 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种工艺简单、产品纯度高、水分低、稳定性好的雷贝拉唑钠的制备方法。

为了实现这一发明目的，本发明公开了一种新的雷贝拉唑成盐的溶剂体系，该新体系为芳香烃和烷基醇的混合溶剂。

具体来说一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤：

（1）将雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物溶于烷基醇类与芳香烃类溶剂组成的混合体系中，充分反应；

（2）反应后溶液中加入烷烃类和/或醚类溶剂；

（3）将混合液固液分离，得到雷贝拉唑钠。

进一步地，本发明还公开了以下分别独立地优选方式：

所述烷基醇类溶剂为C₁~C₄烷基醇。

所述烷基醇类溶剂任意地选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种。

所述芳香烃类溶剂为甲苯、二甲苯或甲苯与二甲苯的混合溶剂。

所述烷烃类溶剂任意地选自正己烷、正庚烷、环己烷、石油醚中的一种或几种；所述醚类溶剂任意地选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种。

所述雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物的反应摩尔比为1﹕1.0~1.5。