[发明专利]三苯基膦-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯共轭化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种三苯基膦-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS₁₀₀₀-TPP）共轭化合物及其制备方法与应用，具体涉及该共轭化合物在构建紫杉醇脂质体中的应用。

背景技术

功能性材料修饰的药物运输系统为难治性癌症提供了一种潜在策略。肿瘤的难治性除了涉及患者的病生理状态，还与药物运输有关。化疗药通常以注射游离药物的形式进行给药，而这种给药方式会导致药物在肿瘤病灶部位积累量较少及药学在全身组织器官的非靶向分布。

此外，肿瘤的多药耐药性是化疗失败的主要原因，可导致肿瘤细胞对治疗的耐药、复发及转移，尤其是内源性的多药耐药。肿瘤细胞可通过改变前凋亡及凋亡基因编码的蛋白质（如Bcl-2家族蛋白、凋亡信号通路中的Caspase蛋白等）的功能来引起遗传及表观遗传的改变，从而造成内源性的多药耐药。

癌症的化疗主要采取两种基本方式来消除肿瘤细胞：一是通过将化疗药直接作用于肿瘤细胞将其杀死，例如通过造成DNA结构损伤杀死细胞；二是诱导细胞的自杀，即凋亡。凋亡是一种通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡。这两种方式都与线粒体有关。

凋亡的内源性通路起始于线粒体，可由三种因素介导：Caspase直接活化因子，如细胞色素C（cytochrome C）、Caspase间接活化因子，如Smac/Diablo，以及Caspase非依赖性细胞程序性死亡影响因子，如AIF。抗癌药物通过与死亡受体的配体交联，从而激活上游的Caspase，并通过触发各种形式的细胞应激，释放凋亡因子。

线粒体是一种绝大多数真核细胞中都存在的膜封闭的细胞器，是细胞的能量工厂。线粒体除了可以供应细胞能量，也是细胞命运的调控中心，参与细胞分化、细胞死亡，控制着细胞的周期和生长。由于其在细胞死亡过程中的重要性，线粒体被认为是一种肿瘤靶向性药物运输的有效靶点。

三苯基膦是一种具有跨越线粒体膜并在线粒体内部积累功能的阳性小分子。三苯基膦含有三个苯环结构，导致了高度疏水性及磷原子上正电荷在三个苯环集团上的电子离域效应。这种分子表面的电荷分布已被报道可以降低三苯基膦跨越脂质膜所需的能量。

紫杉醇（paclitaxel）是从红豆杉属植物中提取和纯化得到的一种具有高效抗肿瘤活性的天然物质，对许多类型的癌症具有显著的疗效。但是，由于紫杉醇的水溶性低，其游离药在肿瘤治疗中的疗效被大大降低。

发明内容

本发明的目的是提供一种三苯基膦-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS₁₀₀₀-TPP）共轭化合物及其制备方法与应用。

本发明提供的三苯基膦-聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（TPGS₁₀₀₀-TPP）共轭化合物，其结构式如式Ⅰ所示，

式Ⅰ

式Ⅰ中，n为23。

本发明提供了式Ⅰ所示共轭化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）三苯基膦与6-溴己酸进行反应得到式IV所示5-羧戊基三苯基溴化膦；

式IV

三苯基膦的结构式如式Ⅱ所示，6-溴己酸的结构式如式Ⅲ所示；

式Ⅱ    式Ⅲ

（2）式IV所示5-羧戊基三苯基溴化膦与聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯进行酯化反应即得到式Ⅰ所示共轭化合物；

其中，聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯的结构式如式V所示，式中，n为23，

上述的制备方法中，步骤（1）中所述反应的温度可为80~85℃，如81℃，时间可为14~17小时，如16小时，溶剂可为乙腈。

步骤（2）中所述酯化反应的温度可为20~25℃，如20℃，时间可为18~24小时，如18小时，溶剂可为DMSO或二氯甲烷。

上述的制备方法中，步骤（2）中所述酯化反应的缩合剂可为二环己基碳二亚胺，催化剂可为4-二甲氨基吡啶。

本发明的再一个目的是提供一种线粒体靶向性紫杉醇脂质体及其制备方法。

本发明所提供的线粒体靶向性紫杉醇脂质体，其由紫杉醇、脂材和靶向性材料组成；

所述脂材由蛋黄卵磷脂和胆固醇组成；

所述靶向性材料为式Ⅰ所示共轭化合物；