[发明专利]N-单取代高哌嗪的制备方法

说明书

技术领域

本发明公开了一类重要的医药、化工中间体——N-单取代高哌嗪的制备新方法，此类化合物广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域。

背景技术

很多七元杂环化合物具有强烈的生物活性和药用价值，含氮七元杂环化合物高哌嗪就具有此优点，同时对其结构修饰与改造也非常方便，因而成为药物合成的重要中间体。目前，高哌嗪已经用以合成高哌嗪盐酸盐，如赛克利嗪、卡马西平、喹诺酮和氯环嗪等药物；有以高哌嗪环修饰改造的喹啉及异喹啉衍生物药物、喹诺酮衍生物药物、噻唑烷羟酸酰胺衍生物药物；也有的用于合成哒嗪胺、含硝酰基的苄胺衍生物或水溶性唑类等的药物。这些药物对治疗心血管疾病、间质性浆细胞肺炎特别是对AIDS患者的间质性浆细胞肺炎、哮喘、中枢神经系统病症包括抑郁症和焦虑症等表现出良好的疗效。研究也发现以高哌嗪为原料合成的某些衍生物可用作消炎剂，也有一些衍生物具有降低血糖作用，从而对治疗糖尿病，肥胖症等有较好的效果。在含哌嗪基团的药物分子中，如果以高哌嗪基团来替代修饰，将会显著提高相关药物的活性，因此对高哌嗪系列药物的研究成为了热门的研究领域。高哌嗪分子中的氨基非常容易进行修饰，引入不同的取代基，衍生出各种各样的精细化工原料，广泛应用于抗氧化剂、发泡剂、化妆品乳化剂、含能材料等生产。其衍生得到的硝基化合物，均用以含能材料的研究。综上所述，高哌嗪及其衍生物是化工产业和医药产业的重要产品，广泛应用于医药、农药、表面活性剂、含能材料等领域，对其的研发生产愈来愈受到人们的高度重视。

高哌嗪化学发展到现在，其系列产品N-单取代高哌嗪也得到了愈来愈广泛的应用，例如N-甲基高哌嗪是新的第二代H2受体拮抗剂依美斯汀的关键原料，也是众多抗组胺药物、治疗心血管药物、抗高血压药物的重要中间体。

现有N-单取代高哌嗪的制备方法，主要有如下几条合成路线：

1.由单保护高哌嗪经烷基化，脱保护制备得到产品(WO2007119046)，该工艺原料成本昂贵，难以适合大生产的需求。

2.由相应的N-取代哌嗪-4-酮在浓硫酸中，和叠氮化钠反应，再经四氢铝锂还原，可以合成得到N-单取代高哌嗪(Journal fuer Praktische Chemie(Leipzig)，29，312-4，1965)。

在该合成方法中，第一步反应中要使用剧毒原料叠氮化钠，反应激烈，有较大危险性；而在第二步还原反应中，需要使用大量四氢铝锂，也存在较大风险，可操作性不强，不能够进行规模化放大生产。

3.采用便宜易得的N-烷基乙醇胺与丙烯腈为起始原料，通过三步法以70％以上的收率合成N-烷基高哌嗪。该工艺副产物少，目标产物收率高，但成环反应需要在高温高压反应釜中进行，反应条件较苛刻，铜基催化剂制备困难，因此使用范围较小。

4.N-单芳香基取代高哌嗪通常由单保护高哌嗪和卤代芳烃通过偶联反应制备而成(Tetrahedron 65，8125-31，2009)，该合成方法中使用价格高的单保护高哌嗪及其价格昂贵的钯催化体系，反应条件高，总体生产成本非常高，目前还无法满足产业化生产的需求。

鉴于N-单取代高哌嗪有着良好的药学价值和市场前景，寻找一种方便且易于控制成本的合成方法来实现N-单取代高哌嗪工业化生产是非常有意义的。

发明内容

本发明的目的在于研究、解决目前现有生产技术中的不足之处，提供一种操作简便，成本较低，收率较高，污染较小，适于工业化生产的N-单取代高哌嗪的制备方法。

在系统研究现有主要制备方法基础上，为解决存在的技术问题，本发明所采用的N-单取代高哌嗪合成路线如下：

本发明中，首先采用一级胺和丙烯腈为起始原料，制备得到3-取代氨基丙腈(化合物2，R1为甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、环己基等直链、支链、环状脂肪烷基及其含不同取代基团的芳香基)，所使用的溶剂是以下物质中的一种或者多种：水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃、DMF、DMSO；所使用的催化剂是以下物质中的至少一种：氯化锌、氯化铝、氯化锂、氯化镍、氯化铁、氯化钴、三氟甲磺酸铜、氯化铟、醋酸锆、氯化锰。