[发明专利]一种注射用帕洛诺司琼制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼的冻干制剂，它可用于对抗肿瘤化疗引起的恶心和呕吐。

背景技术

随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以暂时或长期影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重情况还会危及生命。化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。严重的恶心、呕吐会使患者对以后的化疗望而生畏，甚至出现不愿或放弃进一步化疗的念头，使化疗难以为继。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。

先期性化疗诱发的恶心呕吐指先前治疗中出现过难以控制的患者，在新一轮治疗周期开始前发生恶心呕吐，约25%的化疗患者可出现此反应。此类化疗诱发的恶心呕吐与肿瘤类型和即将进行的化疗方案无关，精神紧张往往是导致此类呕吐发生的主要原因。在先前治疗周期中曾经发生过恶心呕吐的患者，发生先期性化疗诱发恶心呕吐的几率很高。而且，先期性化疗诱发的恶心呕吐一旦发生，现有止吐药物基本无效，因此，对患者进行行为调节和系统脱敏，是此类患者的较好治疗手段。此外，为防止先期性恶心呕吐，在化疗中有效防治呕吐、减轻患者心理阴影至关重要。

化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道蒙古膜损伤开始，尤其是回肠茹膜的损伤。都膜损伤导致肠上皮嗜铭细胞释放5-HT，剌激传入迷走神经的5-HT₃ 受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT₃ 受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道蒙古膜释放出的5-HT 与5-HT₃ 受体结合，从而具有抗呕吐的作用。

5-HT₃受体拮抗剂自1986年以来，已经有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼等近10种药物投入临床研究和使用。5- HT₃受体拮抗剂可能通过作用于迷走神经上的5-HT₃受体和通过作用于中枢神经系统(AP)和孤束核(NTS)上的5-HT₃受体，抑制两者的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动，抑制了呕吐。利用放射性配体的研究证实所有5-HT₃受体拮抗剂均可选择性地与5-HT₃受体相结合，昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼直接与5-HT₃受体相结合，而且与5-HT₁、5-HT₂、多巴胺D1、D2 型受体、毒蕈碱受体及组胺H₁受体均无结合。因而其副作用发生率低，几乎无锥体外系。有研究表明，托烷司琼与5- HT₄受体有较弱的结合力。目前，对各种5-HT₃受体拮抗进行的临床试验研究证实了它们在DDP治疗中的相对安全性和有效性。此类药物临床多用于急性CINV的防止。

盐酸帕洛诺司琼(Palonosetron Hydrochloride) 化学名为2-[(S)-1-氮杂双环[2,2,2]辛炕-3-基]-2,3,3a(S),4,5,6-六氢-IH-苯并异喹啉-1-酮盐酸盐。化学结构为:

分子式：C₁₉H₂₄N₂O·HCl

分子量：332.87

盐酸帕洛诺司琼是瑞士Helsinn Hea1thcare公司研制开发的5-HT₃受体拮抗剂，2003年9 月在美国上市其注射剂(水针剂)，商品名是Aloxi^TM，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应。盐酸帕洛诺司琼是一种强效、高选择性的5-HT₃受体拮抗剂，其特点是对5-HT₃受体亲和力高、阻断作用强，毒副作用小，在体内生物衰期较长(大约40h) ，对延迟期呕吐比现有其它5-HT₃受体拮抗剂有效，是一种安全、有效、作用持久的止吐剂。

据文献报道，盐酸帕洛诺司琼在水溶液中不稳定，长时间放置，部分盐酸盐水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干剂。但用一般方法制成的冻干制剂溶解性一般，加注射用水后需要晃动几分钟才能完全溶解，影响使用的方便性，而且溶液稍有浊光，影响使用的安全性，而且也不方便。