[发明专利]含有陶扎色替类似物结构的化合物以及制备方法和用途

说明书

本发明公开了含有陶扎色替类似物结构的化合物以及该化合物的制备方法和用途。该含有陶扎色替类似物结构的化合物制备成的药物比其他形式的药物或药剂在治疗青光眼疾病以及保护视神经上的效果更好。

技术领域

本发明公开了含有陶扎色替类似物结构的化合物以及该化合物的制备方法和用途。

背景技术

陶扎色替(英文：Tozasertib；化学名称：N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺；别名为MK 0457或VX 680，是近年来发现的一种抗肿瘤药物，后有报道其在神经和青光眼上的作用。截止到2012年，世界上有六千五百万人患有青光眼病，其中四千五百万人是原发性开角型青光眼，一千五百万人是原发性闭角型青光眼。青光眼的一个主要致盲因素就是眼内压(intraocularpressure，IOP)升高。目前，主要从两个方面来治疗青光眼，一是降低眼内压，其作用机制是通过促进房水引流、减少房水生成和高渗脱水作用从而降低眼压；二是保护视神经，青光眼视神经损害最终导致视力功能丧失，视神经保护治疗措施包括降低眼压，使用钙拮抗剂，抗氧化剂，免疫疗法，补充和替代疗法，潜在的细胞修复和基因治疗，并非所有的视神经保护手段均可用于临床，不少尚在实验研究阶段，其效果欠佳。本发明的陶扎色替类似物偶联多嵌段共聚物，可以使制备的含有陶扎色替类似物的结构在水中溶解，很好的控制药物递送量，进而达到治疗青光眼疾病或衍生视神经损伤病症。

在本专利制备的含有陶扎色替类似物的化合物在治疗青光眼时与聚合物简单包裹陶扎色替类似物制成的纳米制剂进行比较，本专利所发明的药物效果远超越聚合物简单包裹陶扎色替类似物的纳米制剂，药物治疗效果非常好。

发明内容

本发明的内容如下：

本发明公开了下式I所示的陶扎色替类似物偶联的多嵌段共聚物，其结构如下：

其中PEG指的是聚乙二醇，分子量为100-100000，n＝1-200之间的整数；优选n＝1-100之间的整数。

本发明共聚物的制备方法，其特征在于：

1)以甲氧基聚乙二醇胺和柠檬酸反应得到化合物A；

2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100；

3)聚合物B与陶扎色替类似物C反应得到最终产物；

其中陶扎色替类似物C的化合物按照CN100484934C和WO2004/000833公开的制备方法进行制备。合成的含有类似物的化合物的最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗青光眼的药物以及保护神经的药物。

本发明的制备方法具体如下：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；

2)甲氧基聚乙二醇胺与柠檬酸溶解在溶剂中，混合反应过夜，干燥得到化合物A；

3)将乙酰基-癸二酸与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间10min至10h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；

4)将陶扎色替类似物C与聚合物B至于溶剂中1-96小时，超声反应1-30分钟后，在烘箱中抚育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产物式I聚合物的纳米制剂。

其反应方程式如下：