[发明专利]含有陶扎色替结构的新化合物以及制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明公开了含有陶扎色替结构的新化合物以及该化合物的制备方法和用途。

背景技术

陶扎色替(英文：Tozasertib；化学名称：N-[4-[[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-嘧啶基]硫]苯基]环丙烷甲酰胺；别名：MK 0457或VX 680，是近年来发现的一种抗肿瘤药物，后有报道其在神经和青光眼上的作用。截止到2012年，世界上有六千五百万人患有青光眼病，其中四千五百万人是原发性开角型青光眼，一千五百万人是原发性闭角型青光眼。青光眼的一个主要致盲因素就是眼内压(intraocular pressure，IOP)升高。目前，主要从两个方面来治疗青光眼，一是降低眼内压，其作用机制是通过促进房水引流、减少房水生成和高渗脱水作用从而降低眼压；二是保护视神经，青光眼视神经损害最终导致视力功能丧失，视神经保护治疗措施包括降低眼压，使用钙拮抗剂，抗氧化剂，免疫疗法，补充和替代疗法，潜在的细胞修复和基因治疗，并非所有的视神经保护手段均可用于临床，不少尚在实验研究阶段，其效果欠佳。本发明的陶扎色替偶联多嵌段共聚物，可以使制备的含有陶扎色替的新结构在水中溶解，很好的控制药物递送量，进而达到治疗青光眼疾病或衍生视神经损伤病症。

在本专利制备的含有陶扎色替的新化合物在治疗青光眼时与聚合物简单包裹陶扎色替制成的纳米制剂进行比较，本专利所发明的药物效果远超越聚合物简单包裹陶扎色替的纳米制剂，药物治疗效果非常好。

发明内容

本发明的内容如下：

本发明公开了下式I所示的陶扎色替偶联的多嵌段共聚物，其结构如下：

其中PEG指的是聚乙二醇，分子量为100-100000，n＝1-200之间的整数；优选n＝1-100之间的整数。

本发明共聚物的制备方法，其特征在于：

1)以甲氧基聚乙二醇胺和柠檬酸反应得到化合物A；

2)化合物A和乙酰基化的癸二酸反应得到聚合物B，其中n＝1-200的整数，优选1-100；

3)聚合物B与含陶扎色替的C反应得到最终产物；

化合物A；

聚合物B；

含陶扎色替的C

其中含有陶扎色替C的化合物按照CN100484934C公开的制备方法进行制备。其中合成最终产物的所述化学步骤所需溶剂选自：苯、甲苯、吡啶、四氢呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。

新制的化合物可以制备成适于局部给药的纳米制剂，微球制剂。用途为制备治疗青光眼的药物以及保护神经的药物。

本发明的制备方法具体如下：

1)将癸二酸在乙酸酐中回流，形成乙酰基-癸二酸；

2)甲氧基聚乙二醇胺与柠檬酸溶解在溶剂中，混合反应过夜，干燥得到化合物A；

3)将乙酰基-癸二酸与化合物A混合，在100-200℃下反应，反应时间10min至10h；待反应混合物冷却后，洗涤，干燥得到聚合物B；

4)将含有陶扎色替结构的C与聚合物B至于溶剂中1-96小时，超声反应1-30分钟后，在烘箱中抚育得到式I聚合物，而后在0-零下30℃中均质器高速搅拌1-10分钟，旋转挥发得到粗产物，后处理得到终产物式I聚合物的纳米制剂。

其反应方程式如下：

本发明得到的含有陶扎色替结构的聚合物，易于在水中溶解，并且其半衰期比陶扎色替延长很多，该类新化合物在治疗青光眼种效果极佳，在保护视神经作用明显。

在本专利制备的终产物制成的纳米制剂在治疗眼部疾病的比较中，本专利新化合物的药物治疗效果非常好，完全超越由聚合物直接包裹陶扎色替(并未与陶扎色替偶联)的纳米制剂。

附图说明：

图1实施例1的终产物的核磁共振图谱。

图2实施例1制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹陶扎色替纳米粒和陶扎色替普通制剂的药物累计释放度和时间关系图。

图3实施例1制成的纳米粒子、癸二酸-乙二醇共聚物直接包裹陶扎色替制成的纳米粒子在视神经的保护作用的比较图

具体实施方式

下面具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明不仅局限以下实施例。

制备实施例如下：

实施例1

1)癸二酸50g在500ml乙酸酐中的混合物回流，以形成乙酰基-癸二酸；