[发明专利]一种高纯度埃索美拉唑钠盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种化合物盐的纯化方法。 

背景技术

质子泵抑制剂于上世纪80年代发现，显著的改变了酸相关性疾病如消化性溃疡、胃食管反流、功能性消化不良等临床治疗效果。目前临床上常用的第一代质子泵抑制剂有：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑等，第二代质子泵抑制剂有：雷贝拉唑、埃索美拉唑，这些质子泵抑制剂经临床应用，疗效显著，安全可靠，服用方便。 

埃索美拉唑是奥美拉唑的左旋光学纯异构体(结构如下)，与奥美拉唑相比，其代谢个体差异更小，临床治疗效果优于奥美拉唑。 

埃索美拉唑的镁盐、钠盐等已经应用于临床，埃索美拉唑钠在水中有极好的溶解度，其临床使用剂型为注射用粉针，需要高纯度的埃索美拉唑钠做为原料药，因此埃索美拉唑钠盐的纯化工艺非常重要。目前有很多文献报道埃索美拉唑钠的纯化工艺。 

在CN 95194956.X中，阿斯利康公司公布了埃索美拉唑钠的合成方法，包括最后的结晶步骤，但文献中的方法所得产品纯度只有95.2％，未能达到原料药的质量要求。 

文献WO 03089408中给出了两种埃索美拉唑钠的纯化方法，一种是用乙腈加热洗涤埃索美拉唑钠粗品，然后过滤烘干；另一种是用丙酮-氯化钠水溶液混合溶剂加热洗涤埃索美拉唑钠粗品。这两种纯化方法，在其操作过程中，都没有粗品的溶解-再析出过程，不属于重结晶方法，因此纯化效果差，粗品中氧化杂质(奥美拉唑砜)的含量从0.8％降低到0.2％，未能达到原料药的质量要求(杂质 小于0.1％)。 

文献US 20070259921中描述了埃索美拉唑钠多种晶型的制备方法，其纯化过程主要是：在氢氧化钠的甲醇溶液中加入埃索美拉唑成盐，然后加入不良溶剂，用共沸蒸馏的方法去除甲醇和不良溶剂得到固体，最后加入不良溶剂搅拌析出固体。因不良溶剂的种类不同，干燥时间及温度不同，因此得到的晶型也不同(J，K，L，M，N等晶型)。文献中报道的最终晶型纯度很高，但没有给出原料埃索美拉唑的纯度，因此不好评价其纯化效果。该纯化过程中没有溶解-再析出过程，因此不属于重结晶方法，而多次的共沸蒸馏操作也比较繁琐，不利于工业上大规模使用。 

文献CN 200980126581中描述了高纯度埃索美拉唑钠的制备方法及两种新晶型P、Q。但是其原料S-奥美拉唑要求纯度很高，至少达到99.0％，否则不能保证残留杂质在纯化步骤中去除，因此应用范围有限。而且这种方法制备的晶型P干燥后含有9％左右的甲醇，无法作为原料药使用。晶型Q的残留溶剂可降低到0.5％，但制备晶型Q需要用真空干燥4天以上并用氮气吹入样品2次，制备方法繁琐，无法工业化应用。 

文献CN 201110224730.6公布了埃索美拉唑钠半水合物及其制备方法，其制备的半水合物最大杂质小于0.1％，水分含量在2.31％-2.46％之间。这种方法制备的产品纯度很高，但水分太高，不适合作为原料药。 

文献CN 201110280694.5公布了一种埃索美拉唑钠的纯化方法，该方法将埃索美拉唑钠盐悬浮于不良溶剂中，加热后加入良溶剂使其溶解，过滤后，冷却至室温析出。该方法得到的产品纯度比较高，但溶剂用量比较大，溶剂使用量是埃索美拉唑钠粗品的7倍以上，生产成本比较高。 

发明内容

本发明的目的是为了找到一种有效的精制埃索美拉唑钠盐的方法，尤其是找到一种有溶解-析出过程的重结晶方法。 

本发明出乎意料地发现一种工业化的埃索美拉唑钠盐的纯化方法，其包括如下步骤：将埃索美拉唑盐加入甲醇；溶解；析出；析出物用不良溶剂加热回流；过滤得滤饼。 

本发明优选的技术方案中，加入甲醇的数量为埃索美拉唑粗品重量的1.6～ 4倍，优选为1.6倍。 

本发明优选的技术方案中，将埃索美拉唑盐加入甲醇，搅拌溶解，溶解的温度为室温、或者20～30℃，优选为25～30℃，溶解后过滤得澄清溶液。 

本发明优选的技术方案中，析出(析晶)过程需冷却、搅拌，析出温度为0～-10℃，优选为0℃。 

本发明优选的技术方案中，析出所得的析出物过滤烘干，然后用不良溶剂回流，不良溶剂的种类为乙腈、丙酮、异丙醚中的一种或几种混合溶剂，优选为丙酮、乙腈；回流的时间为2～4小时，优选为2小时。 

本发明优选的技术方案中，回流后冷却，过滤，过滤所得滤饼烘干温度为80～85℃，烘干时间为2小时。 

本发明的技术方案中，所述的埃索美拉唑盐可以是钠盐、钾盐、镁盐。