[发明专利]一类具有抗炎作用的咪唑并吡啶类化合物及其在制备抗炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗炎作用的咪唑并吡啶类化合物。另外，本发明还涉及这些化合物的药物组合物以及抗炎用途等。

背景技术

炎症做为一种重要的病理过程在人体中十分常见，它本身是作为机体对于外来的或者异体的刺激的一种自身免疫应答。而当这种应答失调或者过分应答导致机体的自损伤时，就演变成了炎症。所以大多数的疾病都伴随着炎症的介导和发生，而炎症的介导和发生又使得疾病对于机体的损伤加重，如风湿性关节炎、糖尿病合并症、癌症、动脉粥样硬化、炎性肠病等。在这些过程中，促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β等都起到了重要的作用。

本发明人经过长期和艰苦的研究实验，并且凭借一些运气，获得了一系列咪唑[4，5-b]并吡啶类化合物，发现它们具有抗炎活性，尤其是能用于治疗由TNF-α和/或IL-6超出正常量表达和释放而导致的疾病。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供新的抗炎化合物及其药物。

具体而言，本发明提供了式(I)所示的化合物或者其药学上可接受的盐：

(I)

其中：

R¹选自可以被1至3个相同或不同的取代基任选取代的芳基、杂环基或杂芳基，所述取代基选自烷基、卤素、烷氧基、-R⁴-N(R⁶)R⁷和-R⁴-O-R⁵-N(R⁶)R⁷；

R²选自氢、烷基、-R⁴-N(R⁶)R⁷；

R³选自

其中，R⁴独立地为化学键或直链的亚烷基链；

R⁵独立地为直链的亚烷基链；

R⁶或R⁷独立地选自氢和烷基，或者R⁶和R⁷独立地成环从而使得-N(R⁶)R⁷形成杂环基或杂芳基。

在本发明中，我们首先用化合物对LPS刺激RAW 264.7巨噬细胞释放炎症因子(TNF-α和IL-6)抑制的模型进行了化合物体外抗炎活性的初筛(详情见实施例2)，本发明的有效咪唑[4，5-b]吡啶类似物都具有较好的抗炎活性，以化合物4、10、14、17、20和44六个化合物尤为明显。因此，我们选择这六个化合物进一步进行了抑制LPS刺激巨噬细胞释放炎症因子的量效关系(详情见实施例3)研究，发现它们对TNF-α和IL-6的抑制基本都具有较好的量效关系，对两种因子抑制活性的IC50基本都达到了小于5μM的较好水平。在研究化合物对炎症因子作用的同时，我们也在正常细胞上表征了化合的毒性(详情见实施例4)，发现除了14外其他的化合物对正常细胞均没有毒性表现。最后综合以上的实验结果，我们选取了化合物10作为探针化合物从动物体内表征了它的抗炎活性，研究了化合物对LPS致小鼠死亡的生存率的影响，发现LPS组小鼠在5天之内全部死亡，加药组小鼠致死率明显降低(详情见实施例5)。

当使用于本专利的说明书与所附的权利要求中时，除非有相反的指定，否则下列术语具有所指示的意义：

“烷基”是指直链或支链的烃链基团，仅由碳与氢原子组成，不含有不饱和性，具有一至十二个碳原子，优选为一至八个碳原子或一至六个碳原子，且其通过单键连接至分子的其余部份，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、3-甲基己基、2-甲基己基等。

“亚烷基链”是指直链或支链的二价烃链，连结分子的其余部份与基团，仅由碳与氢组成，不含有不饱和性，且具有一至十二个碳原子。亚烷基链对分子其余部份及对该基团的连接点可通过链内的一个碳或任两个碳。

“烷氧基”是指式-ORa。基团，其中Ra为如上文定义的烷基，含有一至十二个碳原子。

“芳基”是指芳族单环或多环烃环系统，仅由氢与碳组成，且含有6至19个碳原子，其中所述环系统可为部份饱和。芳基基团包括但不限于如芴基、苯基及萘基的基团。

“卤素”是指溴、氯、氟或碘。