[发明专利]具有酸敏感性的两亲性三嵌段共聚物、其制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医用高分子材料领域，具体涉及一种具有酸敏感性的生物可降解型两亲性三嵌段共聚物、其制备方法以及其作为药物载体的应用。

背景技术

全球每年有700多万人因患癌症失去生命，而且这个数字正在逐年上升。癌症的治疗是二十一世纪人类面临的最大考验和难题。

随着科学技术的不断发展与进步，人类对肿瘤学、分子生物学、药学及化学等相关科学的不断探索，使得对抗肿瘤药物的研究有了长足的进步，许多行之有效的抗癌药物被设计开发出来。但目前绝大多数抗癌药物存在毒副作用大和水溶性差的缺点，从而极大地限制了抗癌药物在临床中的应用。

两亲性聚合物一般由亲水和疏水两部分组成，它们能够在水溶液中形成具有核-壳结构的胶束。其中，疏水的聚合物链构成胶束的内核、亲水部分则形成外壳。由于大多数的高效抗癌药物都具有很强的疏水性，因此，聚合物胶束的疏水性内核可以用于装载疏水性抗癌药物，提高药物的水溶性并降低毒副作用；而亲水性的外壳可以起到稳定胶束的作用，并极大地提高了载药胶束的血液循环时间。

一般来说，肿瘤和炎症等病变组织内部的pH值都要比正常体液的pH值低，呈现出弱酸性。因此，可以利用这一特点进行药物载体的设计，将一些在酸性条件下易分解的组分引入两亲性聚合物中。它们在水溶液中组装成的胶束在中性条件下可以装载药物并稳定存在，但是在酸性条件下，酸敏感性基团或链段会发生断裂使胶束被破坏，从而可以将其内部包裹的药物快速地释放出来，这些酸敏感性基团包括缩醛基、腙键、原甲酸酯等。

在现有技术中，已有一些关于酸敏感性的两亲性共聚物用作药物载体的报道。但是，作为药物载体，应当具有良好的生物相容性和生物可降解性，并且，作为抗肿瘤药物的载体，还应当具有下列特征：在水溶液中可以形成稳定的聚合物胶束，其疏水性内核可以装载疏水性抗癌药物，亲水性外壳起到稳定胶束、提高胶束血液循环时间的作用；当载药胶束到达肿瘤或病变组织时，能够利用局部组织的pH值较低的特点，破坏胶束，快速地释放出抗癌药物。

因此，需要寻求更多的酸敏感的两亲性共聚物。

发明内容

本发明的目的是，提供一种具有酸敏感性的两亲性三嵌段共聚物，该共聚物应具有良好的生物可降解性，可用作抗癌药物的载体；本发明的另一个目的是提供该两亲性三嵌段共聚物的制备方法及应用。

为达到上述目的，本发明的总体构思是：将开环聚合（ROP）和“点击”化学反应两种方法相结合，制备具有酸敏感性的两亲性三嵌段共聚物。首先利用双末端含羟基的聚乙二醇（HO-PEG-OH）与乙烯基氯乙基醚（CEVE）反应，并进一步与叠氮化钠反应制备末端含酸敏感性缩醛基和叠氮基团的二叠氮乙基二缩醛基聚乙二醇（N₃-α-PEG-α-N₃）；然后利用炔丙醇作为引发剂、辛酸亚锡为催化剂，对环酯单体进行开环聚合，得到单末端带有炔基的疏水性生物可降解聚酯（Polyester-C≡C）；最后，利用所制备的N₃-α-PEG-α-N₃与Polyester-C≡C发生“点击”化学反应，获得具有酸敏感性的生物可降解型两亲性三嵌段共聚物。

本发明具体的技术方案为：一种具有酸敏感性的两亲性三嵌段共聚物，由下列化学结构式表达：

；

式中，R₁选自、或中的一种；n为30～90，m为32～192。

上述技术方案中，具有酸敏感性的基团为缩醛基，其化学结构式为：。该具有酸敏感性的生物可降解型两亲性三嵌段共聚物在结构上既含有疏水性的聚酯嵌段，可用于装载疏水性抗癌药物；又含有在酸性条件下可发生水解的缩醛基，在一定pH条件下缩醛基发生水解，胶束被破坏，从而快速地释放出被包裹在胶束内部的疏水性抗癌药物。

上述技术方案中，三嵌段共聚物的数均分子量范围是：12000～24000 g mol^-1。

上述具有酸敏感性的两亲性三嵌段共聚物的制备方法，包括以下步骤：

(1)以双末端为羟基封端的聚乙二醇（HO-PEG-OH）与乙烯基氯乙基醚（CEVE）为原料，采用无水二氯甲烷作为溶剂，在对甲苯磺酸吡啶盐（PPTS）的催化下反应，制备末端含有二氯乙基二缩醛基的聚乙二醇（Cl-α-PEG-α-Cl）；其化学结构式为：

；

所述乙烯基氯乙基醚的结构式为 ；