[发明专利]2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种苯并噁嗪衍生物在制备抗乳腺癌药物中的应用，尤其涉及一种2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用。

背景技术

乳腺癌是女性恶性肿瘤中发生率最高的癌症，且发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌患者主要治疗手段为手术和化疗药物，如紫杉醇等。但治疗同时也存在着严重的不良反应，急需开发新的疗效确切且安全可靠的抗癌药物。

2,3-二氢-[1,4]-苯并噁嗪衍生物是一类非常重要的结构单元，该结构单元被证实具有许多药物活性。已知2,3-二氢-2-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物具有抑菌、抗血栓、心搏徐缓、抗中枢神经系统（CNS）紊乱等药理活性，如专利号为US6649610、WO2005051934、WO2005058847的专利所涉及的2,3-二氢-2-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物结构；2,3-二氢-2，3-二取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物具有镇痛、镇静、通便等药理活性，如专利号为GB1285711、GB1182770、GB883324的专利所涉及的2,3-二氢-2，3-二取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物结构；另外，其它位置(如氮和苯环)上含有取代基的2,3-二氢-[1,4]-苯并噁嗪类化合物具有肌松、镇痛、抗精神失常、抗震颤麻痹、抗炎、解热、预防冠心病和动脉硬化、抑制磷酸二酯酶等药理作用，如专利号为US3879522、GB1173942、WO8907596、WO2004087694、WO0230914、JP2000327663的专利所涉及的2,3-二氢-[1,4]-苯并噁嗪衍生物结构。然而人们对2,3-二氢-3-取代-[1,4]-苯并噁嗪衍生物的结构、活性及合成研究尚不多见，仅有如专利号为US6872823、US2006014946的专利涉及到的2,3-二氢-3-甲基-[1,4]-苯并噁嗪衍生物，该类化合物主要作为合成喹诺酮类抗菌药及植物保护剂的重要中间体。纵观已经发表的苯并噁嗪化合物，发现关于2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪在治疗乳腺癌方面的详细药效和药理研究尚未见报到。

发明内容

针对现有乳腺癌治疗的不足，本发明要解决的问题是提供一种2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用。

本发明所述2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪在制备抗乳腺癌药物中的应用。

其中：能有效促进人乳腺癌细胞MCF-7凋亡的2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪浓度为50μM。

本发明所述2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪化学结构如通式（I）所示：

上述2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪以如下方法制得：

在回流温度下，向2-硝基-4-甲基苯氧甲基环氧乙烷(1.254g,6mmol)和醋酸(3mL,53mmol)的EtOH/H₂O（v/v=9∶1，300mL）溶液中加入铁粉(1.008g,18mmol)。反应混合物继续回流70分钟（TLC检测反应完全）。冷却，至室温，以饱和Na₂CO₃溶液调其pH=8，以C盐抽滤，浓缩掉滤液中的乙醇，以乙酸乙酯萃取(15mL×3)。水洗有机相，无水MgSO₄干燥,常规过滤，浓缩，得粗品。

将上述粗品以硅胶柱层析（石油醚/乙酸乙酯=1∶3）分离，得2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪。

为了更好地理解本发明的实质，下面用2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪的药理实验及结果来说明其在制备抗乳腺癌药物中的应用。

以常规方法培养人乳腺癌细胞MCF-7，并收集生长状态良好且处于对数期的细胞用于实验研究。采用细胞生物学和分子生物学方法进行如下实验，观察2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪对人乳腺癌细胞的影响。

（1）向人乳腺癌细胞MCF-7加入2,3-二氢-3-羟甲基-6-甲基-[1,4]-苯并噁嗪后，观察其较对照组细胞数目和形态的改变