[发明专利]醋酸乌利司他中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域。具体地，本发明公开了用于制备醋酸乌利司他的中间体及其制备方法。

背景技术

醋酸乌利司他是由HRA制药公司开发的选择性的黄体酮受体调节剂(SPRM)，用于无保护性交或避孕失败后5天内(120小时)的紧急避孕。避孕机理是阻止孕酮与其受体结合，由此抑制孕酮激励的正常基因转录，使之不能合成妊娠开始和维持所需的蛋白，从而达到避孕的效果。

3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(以下称式VII化合物)是合成醋酸乌利司他的关键中间体，结构式如下式VII所示。

目前式VII化合物的主要合成方法有：

一、WO9630390公开的方法：以三缩酮为起始原料，经过4步反应得到VII化合物，总收率为55%。工艺路线如路线一所示。

路线一

此路线在第1步使用了剧毒试剂丙酮氰醇，丙酮氰醇对生产人员的职业健康和环境都有很大的危害，而且该步骤的反应温度为-70℃，需要深冷设备。在第3步反应中使用到了危险试剂锂砂，锂砂极易发生爆炸。因此，此方法不适合工业化生产。

二、CN101466723公开的方法：同样采用三缩酮为起始原料，经过5步反应得到式VII化合物，总收率为46%。工艺路线如路线二所示。

路线二

该方法避免了使用丙酮氰醇，但是每步反应的副反应多，且产物不容易纯化，所得产物的纯度低。

因此，本领域仍然需要研发一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效且适合工业化的制备3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯的方法。

发明内容

本发明一个目的是提供一种生产成本低、条件温和、操作简便，安全有效的3,3,20,20-双(亚乙二氧基)-17α-羟基-19-去甲孕甾-5(10),9(11)-二烯(式VII化合物)制备方法。

本发明另一个目的是提供用于制备式VII化合物的中间体以及这些中间体化合物的制备方法。

在本发明第一方面中，提供了式I化合物：

其中，R为-O-(CHR₁)_n-O-；其中，n为2-6的整数；R₁为H或C_1-3直链烷基；并且R₁不同时为H。

在另一优选例中，R选自下组：

a)其中，R₁为C_1-3直链烷烃；

b)其中，R₁为C_1-3直链烷烃；或

c)其中，R₂为-(CHR₁)_m-；m为4-6的整数；R₁为H或C_1-3直链烷基。

在另一优选例中，R₂中的取代基R₁不同时为H。

在另一优选例中，R₁为甲基。

在另一优选例中，所述式I化合物选自下组：

在本发明第二方面中，提供了如本发明第一方面所述的式I化合物的制备方法，包括步骤：在醚类溶剂中，在卤化氢/醚类溶剂存在下，于-20-0℃，将雌甾-4,9-二烯-3,17-二酮与二醇衍生物进行反应，从而得到式I化合物；

式中，R为-O-(CHR₁)_n-O-；其中，n为2-6的整数；R₁为H或C_1-3直链烷基；并且R₁不同时为H；

所述的醚类溶剂选自下组：乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环、或其组合；

所述的卤化氢/醚类溶剂选自下组：氯化氢/二氧六环、氯化氢/四氢呋喃、溴化氢/四氢呋喃。

在另一优选例中，所述的二醇衍生物为HO-(CHR₁)_n-OH，R₁定义同前。

在另一优选例中，所述的二醇衍生物为1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,2-戊二醇、2,3-丁二醇、2,4-戊二醇、2-甲基-1,3-丙二醇、1,4-戊二醇。